非共有、強力、選択的Krasg12D阻害剤であるMRTX1133の識別

最も一般的な発癌性KRAS変異であるKRASG12Dは、固形腫瘍の治療の有望な標的です。ただし、Krasg12Cと比較すると、Krasg12Dの選択的阻害は、阻害剤がCrasg12Dを十分に高い親和性と結合する必要があるため、変異KRASタンパク質との共有結合相互作用の必要性を排除するため、重要な課題を提示します。ここでは、広範な構造ベースの活動改善を通じて発見され、Krasg12D変異Xenograftマウス腫瘍腫瘍モデルで有効であることが示された、最初の非共有、強力、および選択的Krasg12D阻害剤MRTX1133の発見と特性評価を報告します。

KRASG12D, the most common oncogenic KRAS mutation, is a promising target for the treatment of solid tumors. However, when compared to KRASG12C, selective inhibition of KRASG12D presents a significant challenge due to the requirement of inhibitors to bind KRASG12D with high enough affinity to obviate the need for covalent interactions with the mutant KRAS protein. Here, we report the discovery and characterization of the first noncovalent, potent, and selective KRASG12D inhibitor, MRTX1133, which was discovered through an extensive structure-based activity improvement and shown to be efficacious in a KRASG12D mutant xenograft mouse tumor model.