薬理学的ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤は、ヒトマクロファージにおける結核の生存率を減少させる

糖尿病メリット（DM）は、結核（TB）に対する感受性および疾患の進行の増加と相関しており、効果的なグローバルTB制御測定値を強く損ないます。TB-DMの共発現をよりよく制御するために、DM関連分子プロセスと結核菌（MTB）に対する免疫応答との間の双方向の相互作用を解明することが緊急に必要です。ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）活性化はDMおよびマウスモデルのMTB感染に関連しているため、薬理学的化合物によるPARP阻害がヒトマクロファージサブセットのMTBに対する宿主保護を妨げることができるかどうかを調査しました。MTBの。PARPの薬理学的阻害は、ヒトマクロファージの細胞内MTBおよびMDR-MTBレベルを低下させ、MTBに対する宿主指向療法の潜在的な標的としてPARPを特定しました。PARP阻害は、化ケモカイン分泌の修正と、ヒトマクロファージによる細胞表面活性化マーカーのアップレギュレーションに関連していました。PARP阻害剤ルカパリブの二次標的であるLDHを標的とすると、細胞内MTBの減少が生じ、MTBのルカパリブ誘導制御における代謝的役割が示唆されました。PARPの薬理学的阻害は、細胞内細菌感染症に対する革新的な宿主指向療法を開発する際の潜在的な新規戦略であると結論付けています。

Diabetes mellites (DM) is correlated with increased susceptibility to and disease progression of tuberculosis (TB), and strongly impairs effective global TB control measures. To better control the TB-DM co-epidemic, unravelling the bidirectional interactivity between DM-associated molecular processes and immune responses to Mycobacterium tuberculosis (Mtb) is urgently required. Since poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) activation has been associated with DM and with Mtb infection in mouse models, we have investigated whether PARP inhibition by pharmacological compounds can interfere with host protection against Mtb in human macrophage subsets, the predominant target cell of Mtb. Pharmacological inhibition of PARP decreased intracellular Mtb and MDR-Mtb levels in human macrophages, identifying PARP as a potential target for host-directed therapy against Mtb. PARP inhibition was associated with modified chemokine secretion and upregulation of cell surface activation markers by human macrophages. Targeting LDH, a secondary target of the PARP inhibitor rucaparib, resulted in decreased intracellular Mtb, suggesting a metabolic role in rucaparib-induced control of Mtb. We conclude that pharmacological inhibition of PARP is a potential novel strategy in developing innovative host-directed therapies against intracellular bacterial infections.