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目的：長い読み取り単一分子、リアルタイム（SMRT）シーケンスを使用して、染色体XQ24-Q27の〜12MBゲノム領域を完全に特徴付けました。この家族は、24人の影響を受けた個人を持つ少なくとも4世代でBDを分離します。 方法：ターゲットを絞ったシーケンスのために16人の家族を選択しました。選択された個人は、病気のハプロタイプを運んでいるか、病気のハプロタイプの非キャリアであるか、既婚コントロールとして機能しました。12MB領域全体にまたがる5〜9kbのフラグメントを濃縮するハイブリッドキャプチャプローブを設計し、その後、この拡張ファミリのBDのリスクの増加を説明できる候補構造バリアント（SVS）をスクリーニングするためにシーケンスされました。 結果：完全に、比較的リンクされた領域で201のバリアントが検出されました。これらのほとんどは一般的なバリアントを表していますが、すべてのBDタイプIに影響を受ける個人の間でほぼ完璧な分離を示した3つのバリアントが現れました。RNA結合モチーフタンパク質、X連鎖（RBMX）遺伝子A 330bp ALU（サブファミリーALUYA5）のRBMX2遺伝子とrbmx2遺伝子の削除、およびan in genic 27bpタンデム反復削除のrbmxおよびg protein 101（gprmxおよびgproc-coupledの削除）に属する2つのSVが同定されました。3番目のSVは、凝固因子IX（F9）遺伝子のイントロン1に50bpのタンデムリピート挿入でした。 結論：3つの遺伝的にリンクされたSVSのうち、この拡張ファミリーのBDタイプIの疾患発生に直接貢献する主要な候補として、RBMX2のALU要素削除を支持する追加の証拠が支持されました。
目的：長い読み取り単一分子、リアルタイム（SMRT）シーケンスを使用して、染色体XQ24-Q27の〜12MBゲノム領域を完全に特徴付けました。この家族は、24人の影響を受けた個人を持つ少なくとも4世代でBDを分離します。 方法：ターゲットを絞ったシーケンスのために16人の家族を選択しました。選択された個人は、病気のハプロタイプを運んでいるか、病気のハプロタイプの非キャリアであるか、既婚コントロールとして機能しました。12MB領域全体にまたがる5〜9kbのフラグメントを濃縮するハイブリッドキャプチャプローブを設計し、その後、この拡張ファミリのBDのリスクの増加を説明できる候補構造バリアント（SVS）をスクリーニングするためにシーケンスされました。 結果：完全に、比較的リンクされた領域で201のバリアントが検出されました。これらのほとんどは一般的なバリアントを表していますが、すべてのBDタイプIに影響を受ける個人の間でほぼ完璧な分離を示した3つのバリアントが現れました。RNA結合モチーフタンパク質、X連鎖（RBMX）遺伝子A 330bp ALU（サブファミリーALUYA5）のRBMX2遺伝子とrbmx2遺伝子の削除、およびan in genic 27bpタンデム反復削除のrbmxおよびg protein 101（gprmxおよびgproc-coupledの削除）に属する2つのSVが同定されました。3番目のSVは、凝固因子IX（F9）遺伝子のイントロン1に50bpのタンデムリピート挿入でした。 結論：3つの遺伝的にリンクされたSVSのうち、この拡張ファミリーのBDタイプIの疾患発生に直接貢献する主要な候補として、RBMX2のALU要素削除を支持する追加の証拠が支持されました。
OBJECTIVE: We have used long-read single molecule, real-time (SMRT) sequencing to fully characterize a ~12Mb genomic region on chromosome Xq24-q27, significantly linked to bipolar disorder (BD) in an extended family from a genetic sub-isolate. This family segregates BD in at least four generations with 24 affected individuals. METHODS: We selected 16 family members for targeted sequencing. The selected individuals either carried the disease haplotype, were non-carriers of the disease haplotype, or served as married-in controls. We designed hybrid capture probes enriching for 5-9Kb fragments spanning the entire 12Mb region that were then sequenced to screen for candidate structural variants (SVs) that could explain the increased risk for BD in this extended family. RESULTS: Altogether, 201 variants were detected in the critically linked region. Although most of these represented common variants, three variants emerged that showed near-perfect segregation among all BD type I affected individuals. Two of the SVs were identified in or near genes belonging to the RNA Binding Motif Protein, X-Linked (RBMX) gene family-a 330bp Alu (subfamily AluYa5) deletion in intron 3 of the RBMX2 gene and an intergenic 27bp tandem repeat deletion between the RBMX and G protein-coupled receptor 101 (GPR101) genes. The third SV was a 50bp tandem repeat insertion in intron 1 of the Coagulation Factor IX (F9) gene. CONCLUSIONS: Among the three genetically linked SVs, additional evidence supported the Alu element deletion in RBMX2 as the leading candidate for contributing directly to the disease development of BD type I in this extended family.
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