キメラ抗原受容体（CAR）で武装したNK細胞：成功した開発への障害

近年、細胞ベースの免疫療法ががんの治療において有望な結果を示しています。キメラ抗原受容体（CAR）は、エフェクター細胞に腫瘍抗原を標的とする武器を与え、操作された細胞に癌細胞を認識して殺すようライセンスを与えます。CAR 抗原相互作用の質は、選択した腫瘍抗原と癌細胞上のその発現密度に大きく依存します。食品医薬品局によって承認された CD19 CAR 改変 T 細胞は、血液悪性腫瘍の治療に最も頻繁に適用されています。それらの応用における臨床上の課題には、主に、サイトカイン放出症候群、神経学的症状、重篤な炎症反応、および/または細胞傷害性 T 細胞によって媒介される可能性が最も高いその他のオフターゲット効果が含まれます。その結果、安全性プロファイルが強化された細胞ベースのアプローチを活用する、より強力な技術プラットフォームに対する医療上の大きなニーズが依然として存在します。開発された有望な細胞集団はナチュラルキラー (NK) 細胞であり、これも CAR で遺伝子操作することができます。免疫系の自然部門に属する NK 細胞は、ウイルス感染細胞および (ストレスを受けた) がん細胞を主要組織適合性複合体 I とは独立した方法で認識し、殺します。NK細胞は、デスレセプター（Fas）/デスレセプターリガンド（Fasリガンド）、グランザイムB/パーフォリン媒介アポトーシス、および抗体を含む特殊な溶解機構により、癌に対する宿主の免疫防御において重要な役割を果たしています。依存性の細胞毒性、およびサイトカイン/ケモカイン放出を介した免疫調節能。副作用が少なく、非常に効果的なCAR NK細胞ベースの治療法を開発および実装するには、このレビューで特に取り上げられている次の3つの原則を考慮する必要があります：独自の標的選択、適切に設計されたCAR、および最適化された遺伝子送達。

In recent years, cell-based immunotherapies have demonstrated promising results in the treatment of cancer. Chimeric antigen receptors (CARs) arm effector cells with a weapon for targeting tumor antigens, licensing engineered cells to recognize and kill cancer cells. The quality of the CAR-antigen interaction strongly depends on the selected tumor antigen and its expression density on cancer cells. CD19 CAR-engineered T cells approved by the Food and Drug Administration have been most frequently applied in the treatment of hematological malignancies. Clinical challenges in their application primarily include cytokine release syndrome, neurological symptoms, severe inflammatory responses, and/or other off-target effects most likely mediated by cytotoxic T cells. As a consequence, there remains a significant medical need for more potent technology platforms leveraging cell-based approaches with enhanced safety profiles. A promising population that has been advanced is the natural killer (NK) cell, which can also be engineered with CARs. NK cells which belong to the innate arm of the immune system recognize and kill virally infected cells as well as (stressed) cancer cells in a major histocompatibility complex I independent manner. NK cells play an important role in the host's immune defense against cancer due to their specialized lytic mechanisms which include death receptor (i.e., Fas)/death receptor ligand (i.e., Fas ligand) and granzyme B/perforin-mediated apoptosis, and antibody-dependent cellular cytotoxicity, as well as their immunoregulatory potential via cytokine/chemokine release. To develop and implement a highly effective CAR NK cell-based therapy with low side effects, the following three principles which are specifically addressed in this review have to be considered: unique target selection, well-designed CAR, and optimized gene delivery.