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腸内微生物代謝産物トリメチルアミンN-酸化物（TMAO）の血清蓄積は、高カロリー摂取量と2型糖尿病（T2D）に関連しています。膵臓β細胞機能障害は、食事誘発性T2Dの特徴であり、高血糖と高脂血症に関連しています。腸内微生物系肝臓軸を介したTMAO産生は明確に定義されていますが、さまざまな組織の研究が有害で有益なTMAO効果を示しているため、代謝組織に対する分子効果は不明です。機能的β細胞質量に対するTMAOの分子効果を調査しました。TMAOは、T2Dの病因を促進するためにβ細胞の生存率、生存、増殖、または機能を阻害することにより、機能性β細胞質量を損傷する可能性があると仮定しました。INS-1 832/13β細胞と生理学的TMAO濃度の原発性ラット膵島を治療し、健康な標準細胞培養（SCC）およびT2D様のグルコリポト毒性（GLT）条件下で機能性β細胞質量を比較しました。GLTは、酸化的および小胞体（ER）ストレスを誘導することにより、β細胞腫瘤と機能を著しく妨げました。TMAOは、β細胞と一次膵島機能のGLTを介した損傷を正常化しました。急性40µM TMAOは、GLT誘発性ERおよび酸化ストレスに対するIRE1αの展開タンパク質応答を上方制御することにより、インスリン産生、インスリン顆粒の形成、およびインスリン分泌を回収しました。これらの新しい結果は、TMAOがβ細胞機能を保護し、TMAOが食事誘発T2D条件で有益な分子的役割を果たす可能性があることを示唆しています。
腸内微生物代謝産物トリメチルアミンN-酸化物（TMAO）の血清蓄積は、高カロリー摂取量と2型糖尿病（T2D）に関連しています。膵臓β細胞機能障害は、食事誘発性T2Dの特徴であり、高血糖と高脂血症に関連しています。腸内微生物系肝臓軸を介したTMAO産生は明確に定義されていますが、さまざまな組織の研究が有害で有益なTMAO効果を示しているため、代謝組織に対する分子効果は不明です。機能的β細胞質量に対するTMAOの分子効果を調査しました。TMAOは、T2Dの病因を促進するためにβ細胞の生存率、生存、増殖、または機能を阻害することにより、機能性β細胞質量を損傷する可能性があると仮定しました。INS-1 832/13β細胞と生理学的TMAO濃度の原発性ラット膵島を治療し、健康な標準細胞培養（SCC）およびT2D様のグルコリポト毒性（GLT）条件下で機能性β細胞質量を比較しました。GLTは、酸化的および小胞体（ER）ストレスを誘導することにより、β細胞腫瘤と機能を著しく妨げました。TMAOは、β細胞と一次膵島機能のGLTを介した損傷を正常化しました。急性40µM TMAOは、GLT誘発性ERおよび酸化ストレスに対するIRE1αの展開タンパク質応答を上方制御することにより、インスリン産生、インスリン顆粒の形成、およびインスリン分泌を回収しました。これらの新しい結果は、TMAOがβ細胞機能を保護し、TMAOが食事誘発T2D条件で有益な分子的役割を果たす可能性があることを示唆しています。
Serum accumulation of the gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide (TMAO) is associated with high caloric intake and type 2 diabetes (T2D). Impaired pancreatic β-cell function is a hallmark of diet-induced T2D, which is linked to hyperglycemia and hyperlipidemia. While TMAO production via the gut microbiome-liver axis is well defined, its molecular effects on metabolic tissues are unclear, since studies in various tissues show deleterious and beneficial TMAO effects. We investigated the molecular effects of TMAO on functional β-cell mass. We hypothesized that TMAO may damage functional β-cell mass by inhibiting β-cell viability, survival, proliferation, or function to promote T2D pathogenesis. We treated INS-1 832/13 β-cells and primary rat islets with physiological TMAO concentrations and compared functional β-cell mass under healthy standard cell culture (SCC) and T2D-like glucolipotoxic (GLT) conditions. GLT significantly impeded β-cell mass and function by inducing oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stress. TMAO normalized GLT-mediated damage in β-cells and primary islet function. Acute 40µM TMAO recovered insulin production, insulin granule formation, and insulin secretion by upregulating the IRE1α unfolded protein response to GLT-induced ER and oxidative stress. These novel results demonstrate that TMAO protects β-cell function and suggest that TMAO may play a beneficial molecular role in diet-induced T2D conditions.
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