微生物GBU遺伝子クラスターは、赤身の肉の消費に関連する心血管疾患リスクを微生物叢L-カルニチン異化に関連しています

雑食動物の間で観察された心血管疾患（CVD）リスクの高まりは、赤肉に豊富な栄養素であるL-カルニチンからの腸内微生物叢依存性生成のトリメチルアミンn-酸化物（TMAO）に関連していると考えられています。TMAOの前駆体であるL-カルニチンのトリメチルアミン（TMA）への腸内微生物変換は、中間γ-亜塩基節（γBB）を介して発生します。ただし、γBBの変換に関与する腸内微生物遺伝子と同様に、γBB、赤身肉の摂取、CVDリスクの相互関係は不明です。本研究では、臨床コホート（n = 2,918）の個人の血漿γBBレベルが、インシデントCVDイベントリスクと強く関連していることを示しています。定義された合成コミュニティを有するグノトビオティクスマウスのヒト糞便サンプルおよび微生物移植研究の培養は、γBBをTMAに代謝できるヒト腸微小微生物である緊急性微生物の導入が、カルニチン→γBB→TMA変換を完了するのに十分であることを示しました。動脈損傷後のレシピエントの血栓症の可能性を高めます。E. timonensisのRNAシーケンス分析により、ここではγBB利用（GBU）遺伝子クラスターという名前の6遺伝子クラスターが特定されました。これは、γBBに応答して上方制御されます。組み合わせのクローニングと機能的研究では、大腸菌で共発現したときにγBBのTMAへの変換を再現するのに必要かつ十分な4つの遺伝子（GBUA、GBUB、GBUC、およびGBUE）が特定されました。最後に、臨床的なランダム化された食事からのサンプル（n = 113）の再分析は、糞便GBUAの豊富さが血漿TMAOおよび赤肉が豊富な食事と相関することを示しました。私たちの発見は、宿主における食事性カルニチン→γBB→TMA→TMAO変換にとって重要であり、CVDリスクに貢献する微生物遺伝子クラスターを明らかにしています。

The heightened cardiovascular disease (CVD) risk observed among omnivores is thought to be linked, in part, to gut microbiota-dependent generation of trimethylamine-N-oxide (TMAO) from L-carnitine, a nutrient abundant in red meat. Gut microbial transformation of L-carnitine into trimethylamine (TMA), the precursor of TMAO, occurs via the intermediate γ-butyrobetaine (γBB). However, the interrelationship of γBB, red meat ingestion and CVD risks, as well as the gut microbial genes responsible for the transformation of γBB to TMA, are unclear. In the present study, we show that plasma γBB levels in individuals from a clinical cohort (n = 2,918) are strongly associated with incident CVD event risks. Culture of human faecal samples and microbial transplantation studies in gnotobiotic mice with defined synthetic communities showed that the introduction of Emergencia timonensis, a human gut microbe that can metabolize γBB into TMA, is sufficient to complete the carnitine → γBB → TMA transformation, elevate TMAO levels and enhance thrombosis potential in recipients after arterial injury. RNA-sequencing analyses of E. timonensis identified a six-gene cluster, herein named the γBB utilization (gbu) gene cluster, which is upregulated in response to γBB. Combinatorial cloning and functional studies identified four genes (gbuA, gbuB, gbuC and gbuE) that are necessary and sufficient to recapitulate the conversion of γBB to TMA when coexpressed in Escherichia coli. Finally, reanalysis of samples (n = 113) from a clinical, randomized diet, intervention study showed that the abundance of faecal gbuA correlates with plasma TMAO and a red meat-rich diet. Our findings reveal a microbial gene cluster that is critical to dietary carnitine → γBB → TMA → TMAO transformation in hosts and contributes to CVD risk.