加齢は、マクロファージの概日遺伝子調節と機能を破壊します

加齢は、感染に対する脆弱性の増加と、アテローム性動脈硬化、虚弱、癌、神経変性などの炎症性疾患の発症によって特徴付けられます。ここでは、骨髄から血液への単球の人身売買、リポ多糖に対する反応、食作用など、老化は日中のリズミカルな自然免疫応答の喪失に関連していることがわかります。恒常性免疫応答のこの低下は、若い組織マクロファージと比較して、老化した概日遺伝子転写の顕著な消失と関連していた。クロマチンのアクセシビリティは、老化したマクロファージよりも若いマクロファージの方が大幅に大きかった。しかし、この違いは、高齢のマクロファージにおけるリズミカル遺伝子転写の喪失を説明していませんでした。むしろ、細胞の分化と再プログラミングの調節に適切に確立された転写因子（TF）であるクルッペル様因子4（KLF4）の日中発現は、高齢のマクロファージで選択的に減少しました。KLF4発現のアブレーションは、食作用における日中のリズムを廃止し、マクロファージの食作用に対する老化の効果を再現しました。KLF4の遺伝的変異を抱えている個人の検査により、細菌感染によって引き起こされる死亡に対する年齢依存性感受性との関連が明らかになりました。我々の結果は、高齢のマクロファージにおけるリズミカルなKLF4発現の喪失が、概日自然免疫恒常性の破壊に関連していることを示しています。

Aging is characterized by an increased vulnerability to infection and the development of inflammatory diseases, such as atherosclerosis, frailty, cancer and neurodegeneration. Here, we find that aging is associated with the loss of diurnally rhythmic innate immune responses, including monocyte trafficking from bone marrow to blood, response to lipopolysaccharide and phagocytosis. This decline in homeostatic immune responses was associated with a striking disappearance of circadian gene transcription in aged compared to young tissue macrophages. Chromatin accessibility was significantly greater in young macrophages than in aged macrophages; however, this difference did not explain the loss of rhythmic gene transcription in aged macrophages. Rather, diurnal expression of Kruppel-like factor 4 (Klf4), a transcription factor (TF) well established in regulating cell differentiation and reprogramming, was selectively diminished in aged macrophages. Ablation of Klf4 expression abolished diurnal rhythms in phagocytic activity, recapitulating the effect of aging on macrophage phagocytosis. Examination of individuals harboring genetic variants of KLF4 revealed an association with age-dependent susceptibility to death caused by bacterial infection. Our results indicate that loss of rhythmic Klf4 expression in aged macrophages is associated with disruption of circadian innate immune homeostasis, a mechanism that may underlie age-associated loss of protective immune responses.