パクリタキセル、SN-38、MMC、CA4のシングレット酸素活性化可能なプロドラッグ：非ミトコンドリアを標的とするプロドラッグ

私たちは、光線力学療法（PDT）と部位特異的化学療法の組み合わせ効果を生み出す光活性化可能なプロドラッグ戦略を確立しました。プロドラッグは、PSから生成され、目に見えるまたはIR光の近くで、分子内または分子間方法で生成され、シングレット酸素（SO）によって活性化されます。この研究の目標は、さまざまな作用メカニズムを備えた多くの抗がん剤の非ミトコンドリア標的プロドラッグの細胞毒性効果を評価することです。それらは、プロトポルフィリンIX-PDT（PPIX-PDT）によってミトコンドリアで生成されたSOプロドラッグの分子間活性化により、2Dおよび3Dの両方のin vitro条件でテストされました。抗がん剤のプロドラッグ（パクリタキセル、SN-38、コンブレタスタチンA4、およびマイトマイシンC）は、容易な高量反応を使用して合成されました。非ミトコンドリアを標的としたプロドラッグは限られた暗い毒性を示したが、それらはすべて、2D培養モデルのPPIX-PDTと比較して大幅に増強された光毒性を示した。2D単層と3Dスフェロイドモデルの両方で癌細胞でプロトポルフィリンIXを生成するために、ヘキシルアミノレビン酸塩（HAL）で投与すると、2.5μMで最大約95％の細胞殺害を生成しました。データは、プロドラッグのミトコンドリアターゲティングが分子間活性化プロドラッグ戦略に完全に重要ではないことを示しています。プロドラッグ戦略は、多様なMOAを備えた抗がん剤でも機能しました。

We established a light-activatable prodrug strategy that produces the combination effect of photodynamic therapy (PDT) and site-specific chemotherapy. Prodrugs are activated by singlet oxygen (SO), generated from PS and visible or near IR light, in either intra- or inter-molecular manner. The goal of this study is to evaluate cytotoxic effects of nonmitochondria-targeted prodrugs of a number of anticancer drugs with different mechanisms of action. They were tested in both 2D and 3D in vitro conditions via inter-molecular activation of prodrugs by SO generated in mitochondria by protoporphyrin IX-PDT (PpIX-PDT). Prodrugs of anticancer drugs (paclitaxel, SN-38, combretastatin A4 and mitomycin C) were synthesized using facile and high-yielding reactions. Nonmitochondria-targeted prodrugs showed limited dark toxicity while all of them showed greatly enhanced phototoxicity compared to PpIX-PDT in the 2D culture model. Prodrugs generated up to about 95% cell killing at 2.5 μM when administered with hexyl-aminolevulinate (HAL) to produce Protoporphyrin IX in cancer cells in both 2D monolayer and 3D spheroids model. The data demonstrate that mitochondria-targeting of prodrugs is not fully essential for our inter-molecular activation prodrug strategy. The prodrug strategy also worked for anticancer drugs with diverse MOAs.