局所放射線療法とE7 RNA-LPXワクチン接種は、HPV16+がんの前臨床モデルにおける治療効果の向上を示しています

ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）感染は、いくつかの癌タイプ（生殖器、肛門、頭頸部領域）の原因物質です。HPV E6およびE7タンパク質は発癌性ドライバーであるため、治療ワクチン接種の理想的な候補です。私たちは最近、新しいリボ核酸リポプレックス（RNA-LPX）ベースのHPV16ワクチンであるE7 RNA-LPXが、マウスHPV16+腫瘍の回帰を媒介し、保護T細胞記憶を確立することを報告しました。HPV16 E6/E7 RNA-LPXワクチンは現在、さまざまなHPV駆動型がんの2つのフェーズIおよびII臨床試験で調査されています。ただし、放射線感受性HPV16+腫瘍の患者の治療に対する満たされていない医学的ニーズのままです。したがって、E7 RNA-LPXワクチンの治療効果と、標準的な局所放射線療法（LRT）と組み合わせた治療効果を調査することに着手しました。E7 RNA-LPXは、HPV16+マウス腫瘍のLRTと相乗的であり、強力な治療効果がいずれかの単独療法の効果を超えることを実証します。作用研究モード研究により、E7 RNA-LPXワクチンが大量の腫瘍内E7特異的CD8+ T細胞を誘発し、冷たい腫瘍を免疫学的に高温にし、LRTは主に細胞毒性療法として作用し、腫瘍内腫瘍内腫瘍細胞による腫瘍腫瘤および腫瘍内低酸素症を減少させたことが明らかになりました。抗原特異的T細胞媒介殺人へ。全体として、LRTはE7 RNA-LPXプライミングT細胞応答のエフェクター機能を強化しました。治療的相乗効果は、放射線量の分岐ではなく、総放射線量に依存していました。一緒に、これらの結果は、LR​​TがE7 RNA-LPXと相乗的になり、HPV16+がんモデルに対する抗腫瘍活性を高めることを示しています。この研究は、HPV16+がん患者のための新しい翻訳療法に舗装されています。

Human papilloma virus (HPV) infection is a causative agent for several cancers types (genital, anal and head and neck region). The HPV E6 and E7 proteins are oncogenic drivers and thus are ideal candidates for therapeutic vaccination. We recently reported that a novel ribonucleic acid lipoplex (RNA-LPX)-based HPV16 vaccine, E7 RNA-LPX, mediates regression of mouse HPV16+ tumors and establishes protective T cell memory. An HPV16 E6/E7 RNA-LPX vaccine is currently being investigated in two phase I and II clinical trials in various HPV-driven cancer types; however, it remains a high unmet medical need for treatments for patients with radiosensitive HPV16+ tumors. Therefore, we set out to investigate the therapeutic efficacy of E7 RNA-LPX vaccine combined with standard-of-care local radiotherapy (LRT). We demonstrate that E7 RNA-LPX synergizes with LRT in HPV16+ mouse tumors, with potent therapeutic effects exceeding those of either monotherapy. Mode of action studies revealed that the E7 RNA-LPX vaccine induced high numbers of intratumoral-E7-specific CD8+ T cells, rendering cold tumors immunologically hot, whereas LRT primarily acted as a cytotoxic therapy, reducing tumor mass and intratumor hypoxia by predisposing tumor cells to antigen-specific T cell-mediated killing. Overall, LRT enhanced the effector function of E7 RNA-LPX-primed T cell responses. The therapeutic synergy was dependent on total radiation dose, rather than radiation dose-fractionation. Together, these results show that LRT synergizes with E7 RNA-LPX and enhances its anti-tumor activity against HPV16+ cancer models. This work paves into a new translational therapy for HPV16+ cancer patients.