TDP-43タウチューブリンキナーゼ1阻害剤による変調：将来の筋萎縮性側索硬化症療法のための新しい道

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、効果的な治療なしの致命的な神経変性疾患です。タンパク質TDP-43は、散発性患者と馴染みのある患者の両方でALSの病理学的特徴です。TDP-43の翻訳後修飾は、細胞質における凝集を促進します。タウチューブリンキナーゼ（TTBK1）は、細胞モデルおよび動物モデルでTDP-43をリン酸化します。したがって、TTBK1阻害剤は、ALSの有望な治療戦略として現れます。設計、合成、生物学的評価、キナーゼリガンド複合体構造の決定、および分子モデリング研究により、新規ピロロピリミジン誘導体がさらなる発達のための貴重な阻害剤として確認されました。さらに、化合物29はin vivoでの良好な脳浸透が明らかになり、細胞培養だけでなくトランスジェニックTDP-43マウスの脊髄でもTDP-43のリン酸化を減らすことができました。M2抗炎症性ミクログリアへのシフトもin vivoで実証されました。これらの両方の活性は、マウスの運動ニューロン保存につながり、将来のALS療法の貴重なリード化合物としてピロロピリミジン29を提案しました。

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease without any effective treatment. Protein TDP-43 is a pathological hallmark of ALS in both sporadic and familiar patients. Post-translational modifications of TDP-43 promote its aggregation in the cytoplasm. Tau-Tubulin kinase (TTBK1) phosphorylates TDP-43 in cellular and animal models; thus, TTBK1 inhibitors emerge as a promising therapeutic strategy for ALS. The design, synthesis, biological evaluation, kinase-ligand complex structure determination, and molecular modeling studies confirmed novel pyrrolopyrimidine derivatives as valuable inhibitors for further development. Moreover, compound 29 revealed good brain penetration in vivo and was able to reduce TDP-43 phosphorylation not only in cell cultures but also in the spinal cord of transgenic TDP-43 mice. A shift to M2 anti-inflammatory microglia was also demonstrated in vivo. Both these activities led to motor neuron preservation in mice, proposing pyrrolopyrimidine 29 as a valuable lead compound for future ALS therapy.