黒色腫患者における腺腫性ポリポーシス大腸菌（APC）およびカテニンベータ1（CTNNB1）遺伝的異常の臨床的意義

背景：カテニンベータ1（CTNNB1）遺伝子の産物であるメラノーマイントリンシック活性化β-カテニン経路は、腫瘍浸潤リンパ球の低/存在感、腫瘍成長の加速、転移の発生、抗PD-L11への耐性と関連しています。マウス黒色腫モデルの /抗CTLA-4薬剤。免疫療法反応と全生存（OS）を伴うIVステージ黒色腫における腺腫性ポリポーシス大腸菌（APC）とCTNNB1遺伝子変異との関連についてはほとんど知られていない。 方法：皮膚皮膚黒色腫（TCGA-SKCM）データベースのがんゲノムアトラスプロジェクトにおける体細胞APC/CTNNB1変異の予後的意義を調べました。APC/CTNNB1変異は、3つの米国メラノーマセンターからの臨床病理学的に注釈された転移性患者コホートにおける免疫療法に対する反応の予測因子として評価しました。 結果：TCGA-SKCM患者コホート（n = 434）体細胞APC/CTNNB1変異の存在は、IVステージのメラノーマのみの結果のみの結果と関連していました（n = 82、APC/CTNNB1変異体vs.野生型のOSの中央値8.15対22.8ヶ月、ログランクハザード比4.20、p = 0.011）。APC/CTNNB1変異は、リンパ球分布と密度に有意な影響を与えませんでした。3型型施設のコホートでは、2つの標準のケアアッセイを使用して、腫瘍組織が標的パネルシーケンスを受けました。IV期の黒色腫とAPC/CTNNB1遺伝異常（MUT）の患者55人、および169人の患者（WT）を特定しました。両方のグループの25か月以上の追跡期間の中央値で、WT患者と比較したMUTは、IV期の元の診断から6か月以内にわずかに頻繁に（44％対39％）以前（66％対45％でした。黒色腫）脳転移の発達。それにもかかわらず、脳転移の発達時間は、2つのグループ間で有意差はありませんでした。幸いなことに、MUT患者は、WT患者と比較してPD-1阻害剤ベースの治療から同様の臨床的利益をもたらしました（それぞれ、OS 26.1か月と29.9か月、ログランクP = 0.23）。NF1、RAC1、およびPTEN遺伝子の頻度の低い変異は、3型施設コホートのWT患者と比較してMUTで見られました。別の頭蓋切開患者コホートからの脳黒色腫腫瘍組織の分析（n = 55）は、黒色腫特異的な活性化β-カテニン（すなわち、核局在）がまれであり（n = 3、6％）、確立された脳転移の予後ではないことを示しました。。 結論：APC/CTNNB1変異は、腫瘍浸潤リンパ球密度とは無関係に、IVステージ黒色腫および初期脳転移の結果の悪化と関連しています。ただし、PD1阻害剤ベースの治療は、IV期黒色腫のMUT患者とWT患者の両方に同等の利点を提供します。

BACKGROUND: Melanoma-intrinsic activated β-catenin pathway, the product of the catenin beta 1 (CTNNB1) gene, has been associated with low/absent tumor-infiltrating lymphocytes, accelerated tumor growth, metastases development, and resistance to anti-PD-L1/anti-CTLA-4 agents in mouse melanoma models. Little is known about the association between the adenomatous polyposis coli (APC) and CTNNB1 gene mutations in stage IV melanoma with immunotherapy response and overall survival (OS). METHODS: We examined the prognostic significance of somatic APC/CTNNB1 mutations in the Cancer Genome Atlas Project for Skin Cutaneous Melanoma (TCGA-SKCM) database. We assessed APC/CTNNB1 mutations as predictors of response to immunotherapies in a clinicopathologically annotated metastatic patient cohort from three US melanoma centers. RESULTS: In the TCGA-SKCM patient cohort (n = 434) presence of a somatic APC/CTNNB1 mutation was associated with a worse outcome only in stage IV melanoma (n = 82, median OS of APC/CTNNB1 mutants vs. wild-type was 8.15 vs. 22.8 months; log-rank hazard ratio 4.20, p = 0.011). APC/CTNNB1 mutation did not significantly affect lymphocyte distribution and density. In the 3-melanoma institution cohort, tumor tissues underwent targeted panel sequencing using two standards of care assays. We identified 55 patients with stage IV melanoma and APC/CTNNB1 genetic aberrations (mut) and 169 patients without (wt). At a median follow-up of more than 25 months for both groups, mut compared with wt patients had slightly more frequent (44% vs. 39%) and earlier (66% vs. 45% within six months from original diagnosis of stage IV melanoma) development of brain metastases. Nevertheless, time-to-development of brain metastases was not significantly different between the two groups. Fortunately, mut patients had similar clinical benefits from PD-1 inhibitor-based treatments compared to wt patients (median OS 26.1 months vs. 29.9 months, respectively, log-rank p = 0.23). Less frequent mutations in the NF1, RAC1, and PTEN genes were seen in the mut compared with wt patients from the 3-melanoma institution cohort. Analysis of brain melanoma tumor tissues from a separate craniotomy patient cohort (n = 55) showed that melanoma-specific, activated β-catenin (i.e., nuclear localization) was infrequent (n = 3, 6%) and not prognostic in established brain metastases. CONCLUSIONS: APC/CTNNB1 mutations are associated with a worse outcome in stage IV melanoma and early brain metastases independent of tumor-infiltrating lymphocyte density. However, PD1 inhibitor-based treatments provide comparable benefits to both mut and wt patients with stage IV melanoma.