乳がん治療のための新規エストロゲン受容体α分解剤としての海洋セステルターペン類似体の設計と合成

小分子を使用した標的タンパク質分解は、医薬品開発のための興味深い戦略です。海洋セステルターペン化合物MHO7は、潜在的なERα分解剤であると報告されていました。その生物学的活性をさらに改善するために、長い側鎖を持つ2つの新しいMHO7誘導体が設計され、新規選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）として特定されました。新規SERD化合物の成長阻害活性は、側鎖の種類と長さによって著しく影響を受けました。ほとんどの誘導体は、薬物感受性および薬剤耐性乳癌細胞の両方に対して、MHO7よりも有意に強力でした。その中で、MCF-7細胞株に対して0.41μmのIC50値、MHO7より9.6倍強い化合物16Aが最も潜在的な分子でした。MCF-7細胞の全ゲノムトランスクリプトーム分析は、MCF-7細胞に対する16AのメカニズムがMHO7のメカニズムと類似していることを明らかにしました。エストロゲンシグナル伝達経路は、乱れた遺伝子の間で最も影響を受けましたが、16aのERα分解活性はMHO7のERα分解活性よりも高いことが観察されました。16Aの他の効果はMHO7と同様に確認されました。つまり、誘導体の基本的なメカニズムはオフィオボリン骨格で同じであることを意味します。G1位相。一方、ミトコンドリア膜電位の減少と細胞ROSの増加も検出されました。これらの結果に基づいて、新規修飾されたオフィオボリン由来化合物として、16Aは乳がんの治療の有望なSERD候補エージェントとしてさらなる搾取を保証するかもしれません。

Targeted protein degradation using small molecules is an intriguing strategy for drug development. The marine sesterterpene compound MHO7 had been reported to be a potential ERα degradation agent. In order to further improve its biological activity, two series of novel MHO7 derivatives with long side chains were designed and identified as novel selective estrogen receptor down-regulators (SERDs). The growth inhibition activity of the novel SERD compounds were significantly affected by the type and length of the side chain. Most of the derivatives were significantly more potent than MHO7 against both drug-sensitive and drug-resistant breast cancer cells. Among them, compound 16a, with IC50 values of 0.41 μM against MCF-7 cell lines and 9.6-fold stronger than MHO7, was the most potential molecule. A whole-genome transcriptomic analysis of MCF-7 cells revealed that the mechanism of 16a against MCF-7 cell was similar with that of MHO7. The estrogen signaling pathway was the most affected among the disturbed genes, but the ERα degradation activity of 16a was observed higher than that of MHO7. Other effects of 16a were confirmed similar with MHO7, which means that the basic mechanisms of the derivatives are the same with the ophiobolin backbone, i.e. the degradation of ERα is mediated via proteasome-mediated process, the induction of apoptosis and the cell cycle arrest at the G1 phase. Meanwhile, a decrease of mitochondrial membrane potential and an increase of cellular ROS were also detected. Based on these results, as a novel modified ophiobolin derived compound, 16a may warrant further exploitation as a promising SERD candidate agent for the treatment of breast cancer.