IgMからIgGクラスの切り替えは、デスモグレイン3特異的B細胞受容体ノックインマウスにおける脚晶表現型誘導に必要なステップです

Pemphigus vulgarisは、ケラチノサイトの接着分子であるDesmoglein 3（DSG3）を標的とするIgGによって引き起こされる自己免疫性膨満症です。抗DSG3 IgG産生は健康な人では防止されますが、DSG3特異的B細胞がどのように調節されるかは不明です。DSG3特異的B細胞を調節する免疫学的状態を明確にするために、病原性抗DSG3 Ig（AK23）ノックインマウスが生成されました。AK23ノックインB細胞は、削除を起こさず、in vivoでアネルギー表現型を獲得することなく正常に発生しました。ノックインB細胞は、IgM架橋にCa2+流入を示し、in vitroでのLPSおよびIL-4刺激の後にAK23-IGG+ B細胞に分化し、RAG2-/ - マウスへの養子縁組の採用後にペンフィガス表現型を誘発しました。ただし、ノックインマウス自体はAK23-IGMを生成しましたが、in vivoで水ぶくれがないIgGはほとんど生成されませんでした。DSG3の予防接種と皮膚の炎症により、AK23-IGG産生とin vivoでの天炎表現型が引き起こされました。さらに、FCGR2B欠乏症またはハプロインスフリン性は、AK23ノックインマウスの生存率が低いAK23-IGG産生と虫類型の産生を自発的に誘導しました。Igクラススイッチ効率におけるFCGR2Bの関与を評価するために、B細胞のスイッチ後転写産物を定量化し、FCGR2B - / - およびFCGR2B +/-マウスでは、遺伝子用量依存的に野生型マウスよりも有意に高くなりました。最後に、RNAシーケンスにより、患者B細胞におけるFcGr2bおよびFcγRIIB関連遺伝子の発現の減少が明らかになりました。これらの結果は、DSG3特異的B細胞がin vivoで病原性のクラススイッチングを自発的に実行せず、通常の条件下で脚の表現型誘導が防止されたことを示しています。減衰FcγRIIBシグナル伝達は、病原性クラススイッチングのドライバーの1つでもあり、臨床サンプルから特定された免疫学的特徴と一致しています。この研究では、マウスの自己反応性B細胞をサイレンシングする特徴的な免疫状態を発表しました。

Pemphigus vulgaris is an autoimmune blistering disease caused by IgG targeting desmoglein 3 (Dsg3), an adhesion molecule of keratinocytes. Anti-Dsg3 IgG production is prevented in healthy individuals, but it is unclear how Dsg3-specific B cells are regulated. To clarify the immunological condition regulating Dsg3-specific B cells, a pathogenic anti-Dsg3 Ig (AK23) knock-in mouse was generated. AK23 knock-in B cells developed normally without undergoing deletion or acquiring an anergic phenotype in vivo. The knock-in B cells showed Ca2+ influx upon IgM cross-linking and differentiated into AK23-IgG+ B cells after LPS and IL-4 stimulation in vitro that induced a pemphigus phenotype after adoptive transfer into Rag2 -/- mice. However, the knock-in mouse itself produced AK23-IgM but little IgG without blisters in vivo. Dsg3 immunization and skin inflammation caused AK23-IgG production and a pemphigus phenotype in vivo. Furthermore, Fcgr2b deficiency or haploinsufficiency spontaneously induced AK23-IgG production and a pemphigus phenotype with poor survival rates in AK23 knock-in mice. To assess Fcgr2b involvement in Ig class-switch efficiency, postswitch transcripts of B cells were quantified and significantly higher in Fcgr2b -/- and Fcgr2b +/- mice than wild-type mice in a gene dose-dependent manner. Finally, RNA sequencing revealed reduced expression of FCGR2B and FcγRIIB-related genes in patient B cells. These results indicated that Dsg3-specific B cells do not spontaneously perform pathogenic class switching in vivo, and pemphigus phenotype induction was prevented under normal conditions. Attenuated FcγRIIB signaling is also one of the drivers for pathogenic class switching and is consistent with immunological features identified from clinical samples. This study unveiled a characteristic immune state silencing autoreactive B cells in mice.