早期乳がんにおけるアロマターゼ阻害剤誘発筋骨格症状を予防または治療するための全身療法

背景: アジュバント アロマターゼ阻害剤 (AI) は、ホルモン受容体陽性の I 期から III 期の乳癌の閉経後女性において、タモキシフェンと比較して生存率を改善します。これらの女性の約半数で、AI はアロマターゼ阻害剤誘発性筋骨格症状 (AIMSS) と関連しており、関節の対称的な痛みや痛み、筋骨格の痛み、関節のこわばりとして説明されることがよくあります。 AIMSS は、女性の生活の質に重大かつ長期的な影響を与える可能性があります。 AIMSS は、最大半数の女性で AI 療法へのアドヒアランスを低下させ、乳がんの転帰を損なう可能性があります。 AIMSS の予防と治療のためにさまざまな全身療法が研究されていますが、これらの療法の有効性は不明のままです。目的: ステージ I から III のホルモン受容体陽性乳癌の女性における AIMSS の予防または管理に対する全身療法の効果を評価すること。検索方法: CENTRAL、MEDLINE、Embase、WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP)、および Clinicaltrials.gov レジストリを 2020 年 9 月まで、Cochrane Breast Cancer Group (CBCG) Specialized Register を 2021 年 3 月まで検索しました。全身療法を対照群と比較した対照試験。全身療法介入には、すべての薬物療法、栄養補助食品、補完代替医療 (CAM) が含まれていました。鎮痛のみを伴うプラセボまたは標準治療（またはその両方）を含むすべての対照群が許可されました。公開された、査読されていない研究が適格でした。データ収集と分析: 2 人のレビュー著者が独立して研究をスクリーニングし、データを抽出し、GRADE アプローチを使用してバイアスのリスクとエビデンスの確実性を評価しました。評価された結果は、痛み、こわばり、握力、安全性データ、AI の中止、健康関連の生活の質 (HRQoL)、乳がん特有の生活の質 (BCS-QoL)、AIMSS の発生率、乳がん特有の生存 ( BCSS) および全生存期間 (OS)。継続的なアウトカムについては、最小の臨床的重要性差 (MCID) によって決定される、治療群間の平均差 (MD) の信頼区間 (CI) 内で臨床的に有意な利益を報告した研究の数を報告することにより、投票数を使用しました。結果スケール。二値アウトカムについては、アウトカムを 95% CI のリスク比 (RR) として報告しました。主な結果: 2034 人のランダム化された参加者を対象とした 17 の研究を含めました。 4件の研究がAIMSSの予防のための全身療法を評価し、13件の研究がAIMSSの治療を調査した。薬理学的およびCAMを含む全身療法研究のばらつき、または入手できないデータのため、メタアナリシスは限られており、2つの試験のみがメタアナリシスのために組み合わされました。すべての結果のエビデンスの確実性は、低いか非常に低い確実性でした。予防研究 疼痛に対する全身療法の効果に関するエビデンスは非常に不確実である（ベースラインから介入終了まで；2件の研究、183人の女性）。ビタミン D とオメガ 3 脂肪酸を調査した 2 つの研究では、痛みの MCID を含まない 95% CI の治療効果が示されました。全身療法は、握力 (RR 1.08、95% CI 0.37 ～ 3.17; 1 つの研究、137 人の女性) または AI を服用し続ける女性 (RR 0.16、95% 0.01 ～ 2.99; 1 つの研究、147女性）。エビデンスは、ベースラインから介入の終了まで、HRQoL および BCS-QoL にほとんどまたはまったく影響がないことを示唆しています (同じ単一の研究; 44 人の女性、両方の QOL の結果は、MCID を含む 95% CI で治療効果を示しました)。 AIMSSの発生率（RR 0.82、95% CI 0.63～1.06; 2件の研究、女性240人）および全身療法の安全性（4件の研究、女性344人; 非常に確実性の低いエビデンス）を評価するアウトカムのエビデンスは非常に不確実である。ある研究では、研究中に介入（シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤）について米国食品医薬品局の警告が発行されましたが、この研究またはどの研究でも深刻な有害事象はありませんでした.剛性、BCSS、または OS に関するデータはありませんでした。治療研究 AIMSS の治療におけるベースラインから介入終了までの疼痛に対する全身療法の効果に関するエビデンスは非常に不確実である (10 件の研究、1099 人の女性)。 4 つの研究では、測定された効果の 95% CI 内に収まる痛みスコアの MCID が示されました (ビタミン D、バイオニック タイガー ボーン、Yi Shen Jian Gu 顆粒、カルシトニン)。 6 つの研究では、MCID (ビタミン D、テストステロン、オメガ 3 脂肪酸、デュロキセチン、エミュー オイル、キャッツクロー) を含まない 95% CI の治療効果が示されました。ベースラインから介入終了までのこわばり（4 研究、女性 295 人）、HRQoL（3 研究、女性 208 人）、BCS-QoL（2 研究、女性 147 人）の変化のアウトカムに関するエビデンスは非常に不確実であった。エビデンスは、全身療法が握力にほとんどまたはまったく影響を与えない可能性があることを示唆しています (1 つの研究、107 人の女性)。全身療法の安全性に関するエビデンスは非常に不確実である（10件の研究、1250人の女性）。いずれの研究でも、グレード 4/5 の有害事象は報告されていません。デュロキセチンの研究では、比較群よりもこの治療群でより多くの全グレードの有害事象が報告されました。 AIMSSの発生率、治療研究からのAI、BCCSまたはOSを継続して服用している女性の数に関するデータはありませんでした。著者の結論: AIMSS は慢性的で複雑な症状であり、AI を服用している早期乳がんの女性に大きな影響を与えます。今日まで、AIMSS の予防または治療のための安全で効果的な全身療法の証拠はほとんどありません。このレビューでは、2034 人の無作為化された参加者を対象とした 17 の研究が特定されましたが、全身療法の介入と研究方法論が不均一であり、特定の試験データが入手できないため、レビューは困難でした。したがって、メタ分析は限られており、レビューの結果は決定的ではありませんでした。 AIMSS の全身療法に関するさらなる研究が推奨されます。これには、質の高い適切な RCT、介入/プラセボの包括的な説明、研究対象の状態と結果の確実な定義が含まれます。

BACKGROUND: Adjuvant aromatase inhibitors (AI) improve survival compared to tamoxifen in postmenopausal women with hormone receptor-positive stage I to III breast cancer. In approximately half of these women, AI are associated with aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms (AIMSS), often described as symmetrical pain and soreness in the joints, musculoskeletal pain and joint stiffness. AIMSS may have significant and prolonged impact on women's quality of life. AIMSS reduces adherence to AI therapy in up to a half of women, potentially compromising breast cancer outcomes. Differing systemic therapies have been investigated for the prevention and treatment of AIMSS, but the effectiveness of these therapies remains unclear. OBJECTIVES: To assess the effects of systemic therapies on the prevention or management of AIMSS in women with stage I to III hormone receptor-positive breast cancer. SEARCH METHODS: We searched CENTRAL, MEDLINE, Embase, WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) and Clinicaltrials.gov registries to September 2020 and the Cochrane Breast Cancer Group (CBCG) Specialised Register to March 2021.  SELECTION CRITERIA: We included all randomised controlled trials that compared systemic therapies to a comparator arm. Systemic therapy interventions included all pharmacological therapies, dietary supplements, and complementary and alternative medicines (CAM). All comparator arms were allowed including placebo or standard of care (or both) with analgesia alone. Published and non-peer-reviewed studies were eligible. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two review authors independently screened studies, extracted data, and assessed risk of bias and certainty of the evidence using the GRADE approach. Outcomes assessed were pain, stiffness, grip strength, safety data, discontinuation of AI, health-related quality of life (HRQoL), breast cancer-specific quality of life (BCS-QoL), incidence of AIMSS, breast cancer-specific survival (BCSS) and overall survival (OS). For continuous outcomes, we used vote-counting by reporting how many studies reported a clinically significant benefit within the confidence intervals (CI) of the mean difference (MD) between treatment arms, as determined by the minimal clinically importance difference (MCID) for that outcome scale. For dichotomous outcomes, we reported outcomes as a risk ratio (RR) with 95% CI. MAIN RESULTS: We included 17 studies with 2034 randomised participants. Four studies assessed systemic therapies for the prevention of AIMSS and 13 studies investigated treatment of AIMSS. Due to the variation in systemic therapy studies, including pharmacological, and CAM, or unavailable data, meta-analysis was limited, and only two trials were combined for meta-analysis. The certainty of evidence for all outcomes was either low or very low certainty. Prevention studies The evidence is very uncertain about the effect of systemic therapies on pain (from baseline to the end of the intervention; 2 studies, 183 women). The two studies, investigating vitamin D and omega-3 fatty acids, showed a treatment effect with 95% CIs that did not include an MCID for pain. Systemic therapies may have little to no effect on grip strength (RR 1.08, 95% CI 0.37 to 3.17; 1 study, 137 women) or on women continuing to take their AI (RR 0.16, 95% 0.01 to 2.99; 1 study, 147 women). The evidence suggests little to no effect on HRQoL and BCS-QoL from baseline to the end of intervention (the same single study; 44 women, both quality of life outcomes showed a treatment effect with 95% CIs that did include an MCID). The evidence is very uncertain for outcomes assessing incidence of AIMSS (RR 0.82, 95% CI 0.63 to 1.06; 2 studies, 240 women) and the safety of systemic therapies (4 studies, 344 women; very low-certainty evidence). One study had a US Food and Drug Administration alert issued for the intervention (cyclo-oxygenase-2 inhibitor) during the study, but there were no serious adverse events in this or any study. There were no data on stiffness, BCSS or OS. Treatment studies The evidence is very uncertain about the effect of systemic therapies on pain from baseline to the end of intervention in the treatment of AIMSS (10 studies, 1099 women). Four studies showed an MCID in pain scores which fell within the 95% CI of the measured effect (vitamin D, bionic tiger bone, Yi Shen Jian Gu granules, calcitonin). Six studies showed a treatment effect with 95% CI that did not include an MCID (vitamin D, testosterone, omega-3 fatty acids, duloxetine, emu oil, cat's claw).  The evidence was very uncertain for the outcomes of change in stiffness (4 studies, 295 women), HRQoL (3 studies, 208 women) and BCS-QoL (2 studies, 147 women) from baseline to the end of intervention. The evidence suggests systemic therapies may have little to no effect on grip strength (1 study, 107 women). The evidence is very uncertain about the safety of systemic therapies (10 studies, 1250 women). There were no grade four/five adverse events reported in any of the studies. The study of duloxetine reported more all-grade adverse events in this treatment group than comparator group. There were no data on the incidence of AIMSS, the number of women continuing to take AI, BCCS or OS from the treatment studies. AUTHORS' CONCLUSIONS: AIMSS are chronic and complex symptoms with a significant impact on women with early breast cancer taking AI. To date, evidence for safe and effective systemic therapies for prevention or treatment of AIMSS has been minimal. Although this review identified 17 studies with 2034 randomised participants, the review was challenging due to the heterogeneous systemic therapy interventions and study methodologies, and the unavailability of certain trial data. Meta-analysis was thus limited and findings of the review were inconclusive. Further research is recommended into systemic therapy for AIMSS, including high-quality adequately powered RCT, comprehensive descriptions of the intervention/placebo, and robust definitions of the condition and the outcomes being studied.