フェンフルラミンは、in vivoでSigma-1受容体アゴニストとニューロ（活性）ステロイドによって誘発される抗波状効果を調節します

フェンフルラミン（N-エチル-α-メスル-3-（トリフルオロメチル）フェネチルアミン）は、重度の治療耐性性脳症であるドラベット症候群の患者に特に効果的です。フェンフルラミンは、ニューロンセロトニン（5-HT）放出器としてだけでなく、Sigma-1受容体（S1R）の陽性変調器としても作用します。ここでは、併用分析を使用して、マウスのS1Rを介した抗波動反応に対するフェンフルラミンの調節活性を調べました。フェンフルラミンとノルフェンフルラミン、ラセミ酸塩および異性体は、S1Rアゴニスト（Pre-084）またはS1R作動性ニューロ（活性）ステロイド、硫酸化モンテノロン（プレグ）、デヒドロエピアンドロストロン硫酸塩（DHEAS）、またはプロゲステロンのいずれかと組み合わされました。0.1-1mg/kgの用量範囲で、フェンフルラミンのラセミ酸塩または（+） - フェンフルラミンは、自然発生互換化と受動的回避におけるジゾシルピン誘発性学習障害を減衰させ、084年以前の組み合わせで低用量の相乗効果を示したことを報告します。これらの効果は、S1R拮抗薬NE-100によってブロックされました。5-20mg/kgの用量範囲でのジゾシルピン誘発性学習障害を減衰させた、またはpregs硫酸塩またはpregs。ステロイドとフェンフルラミンまたは（+） - フェンフルラミンの間の低用量での共系は相乗的でした。プロゲステロンはフェンフルラミン効果をブロックしました。最後に、フェンフルラミンおよび（+） - フェンフルラミン効果は、5-HT1A受容体拮抗薬WAY-100635または5-HT2A拮抗薬RS-127445によって防止されましたが、5-HT1B/1D拮抗薬GR 127935または5-HT2CアンタゴニストSBSBではそうではありません。242084、5-HT1Aおよび5-HT2A受容体の関与を確認してください記憶に対する薬物効果。したがって、我々はS1Rでのフェンフルラミンのラセミ酸塩またはデキストロ異性体の陽性調節を確認し、生理学的状態では、薬物が神経（活性）ステロイド、内因性S1Rモジュレーターの低用量効果を増強することを示しました。後者は、脳の興奮性/阻害バランスの強力なモジュレーターであり、そのレベルはフェンフルラミンの抗てんかん作用で考慮する必要があります。

Fenfluramine (N-ethyl-α-methl-3-(trifluoromethyl)phenethylamine) is an anti-seizure medication (ASM) particularly effective in patients with Dravet syndrome, a severe treatment-resistant epileptic encephalopathy. Fenfluramine acts not only as neuronal serotonin (5-HT) releaser but also as a positive modulator of the sigma-1 receptor (S1R). We here examined the modulatory activity of Fenfluramine on the S1R-mediated anti-amnesic response in mice using combination analyses. Fenfluramine and Norfenfluramine, racemate and isomers, were combined with either the S1R agonist (PRE-084) or the S1R-acting neuro(active)steroids, pregnenolone sulfate (PREGS), Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), or progesterone. We report that Fenfluramine racemate or (+)-Fenfluramine, in the 0.1-1 mg/kg dose range, attenuated the dizocilpine-induced learning deficits in spontaneous alternation and passive avoidance, and showed low-dose synergies in combination with PRE-084. These effects were blocked by the S1R antagonist NE-100. Dehydroepiandrosterone sulfate or PREGS attenuated dizocilpine-induced learning deficits in the 5-20 mg/kg dose range. Co-treatments at low dose between steroids and Fenfluramine or (+)-Fenfluramine were synergistic. Progesterone blocked Fenfluramine effect. Finally, Fenfluramine and (+)-Fenfluramine effects were prevented by the 5-HT1A receptor antagonist WAY-100635 or 5-HT2A antagonist RS-127445, but not by the 5-HT1B/1D antagonist GR 127935 or the 5-HT2C antagonist SB 242084, confirming a 5-HT1A and 5-HT2A receptor involvement in the drug effect on memory. We therefore confirmed the positive modulation of Fenfluramine racemate or dextroisomer on S1R and showed that, in physiological conditions, the drug potentiated the low dose effects of neuro(active)steroids, endogenous S1R modulators. The latter are potent modulators of the excitatory/inhibitory balance in the brain, and their levels must be considered in the antiepileptic action of Fenfluramine.