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レミフェンタニル誘発性痛覚過敏（RIH）の病因に関する実験的調査が主に実施されていますが、RIHの効果的な治療は不明のままです。最近の報告では、脊髄侵害受容形質導入における酸化的損傷におけるイオントロピックグルタミン酸受容体の必要性を強調しています。第1ラインの抗マラリア薬であるArtesunateは、いくつかの病理学的条件でスーパーオキシドを除去する際に有効であることが確認されています。この研究では、ラットにおける代謝性グルタミン酸受容体5（MGLUR5）およびミトコンドリア抗酸化酵素ペルオキシレイドキシン3を調節することにより、アルテスネートがRIHを阻害するかどうかを評価しました。ラットにレミフェンタニルの静脈内注入（1μg・kg-1・min-1）の静脈内注入の10分前に、アルテスネートを挿入しました。Artesunateの抗侵害受容は、PAW離脱機械的閾値とPAW離脱熱レイテンシの評価によって検証されました。脊髄mglur5発現とペルオキシレドキシン-3高アセチル化を調べました。また、MGLUR5アゴニストDHPGと拮抗薬MPEPの両方を利用して、Artesunateの抗肥沃な特性におけるMGLUR5の関与を調査しました。ここでは、Artesunate（10μgおよび100μgは1μgではなく100μg）が用量依存的にRIHを防止することがわかりました。アルテスネートは、mGlur5遺伝子とタンパク質のレミフェンタニル関連脊椎過剰発現、およびペルオキシレイドキシン-3の高アセチル化を減少させました。MPEP（10 nmolおよび100 nmolではなく100 nmol）の髄腔内適用は、行動RIHおよびペルオキシレドキシン-3アセチル化を阻害しました。さらに、アルテスネート（1μg）とMPEP（1 nmol）の組み合わせの後に、痛覚過敏とペルオキシレドキシン-3高アセチル化が減衰しました。さらに、アルテスナート治療は、DHPGへの脊椎暴露後の急性疼痛とペルオキシレドキシン-3高アセチル化を逆転させました。結論として、標準的なMGLUR5発現をダウンレギュレートすることにより、標準型の髄腔内注射はRIHを損ない、ラットのペルオキシレドキシン-3高アセチル化媒介酸化ストレスを抑制します。
レミフェンタニル誘発性痛覚過敏（RIH）の病因に関する実験的調査が主に実施されていますが、RIHの効果的な治療は不明のままです。最近の報告では、脊髄侵害受容形質導入における酸化的損傷におけるイオントロピックグルタミン酸受容体の必要性を強調しています。第1ラインの抗マラリア薬であるArtesunateは、いくつかの病理学的条件でスーパーオキシドを除去する際に有効であることが確認されています。この研究では、ラットにおける代謝性グルタミン酸受容体5（MGLUR5）およびミトコンドリア抗酸化酵素ペルオキシレイドキシン3を調節することにより、アルテスネートがRIHを阻害するかどうかを評価しました。ラットにレミフェンタニルの静脈内注入（1μg・kg-1・min-1）の静脈内注入の10分前に、アルテスネートを挿入しました。Artesunateの抗侵害受容は、PAW離脱機械的閾値とPAW離脱熱レイテンシの評価によって検証されました。脊髄mglur5発現とペルオキシレドキシン-3高アセチル化を調べました。また、MGLUR5アゴニストDHPGと拮抗薬MPEPの両方を利用して、Artesunateの抗肥沃な特性におけるMGLUR5の関与を調査しました。ここでは、Artesunate（10μgおよび100μgは1μgではなく100μg）が用量依存的にRIHを防止することがわかりました。アルテスネートは、mGlur5遺伝子とタンパク質のレミフェンタニル関連脊椎過剰発現、およびペルオキシレイドキシン-3の高アセチル化を減少させました。MPEP（10 nmolおよび100 nmolではなく100 nmol）の髄腔内適用は、行動RIHおよびペルオキシレドキシン-3アセチル化を阻害しました。さらに、アルテスネート（1μg）とMPEP（1 nmol）の組み合わせの後に、痛覚過敏とペルオキシレドキシン-3高アセチル化が減衰しました。さらに、アルテスナート治療は、DHPGへの脊椎暴露後の急性疼痛とペルオキシレドキシン-3高アセチル化を逆転させました。結論として、標準的なMGLUR5発現をダウンレギュレートすることにより、標準型の髄腔内注射はRIHを損ない、ラットのペルオキシレドキシン-3高アセチル化媒介酸化ストレスを抑制します。
The experimental investigations on the pathogenesis of remifentanil-induced hyperalgesia (RIH) have been primarily conducted, but the effective treatment of RIH remains unclear. Recent reports highlight the necessity of ionotropic glutamate receptors in oxidative damage in spinal nociceptive transduction. Artesunate, the 1st-line anti-malaria drug, has been identified to be valid in removing superoxide in several pathological conditions. This study evaluated whether artesunate inhibits RIH via regulating metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) and mitochondrial antioxidant enzyme peroxiredoxin-3 in rats. Artesunate was injected intrathecally 10 min before intravenous infusion of remifentanil (1 μg·kg-1·min-1 for 60 min) in rats. The antinociception of artesunate was verified by assessment of paw withdrawal mechanical threshold and paw withdrawal thermal latency. Spinal mGluR5 expression and peroxiredoxin-3 hyperacetylation were examined. Also, both the mGluR5 agonist DHPG and antagonist MPEP were utilized to explore the involvement of mGluR5 in the anti-hyperalgesic property of artesunate. Here, we found that artesunate (10 μg and 100 μg but not 1 μg) prevented RIH in a dose-dependent manner. Artesunate reduced remifentanil-related spinal over-expression of mGluR5 gene and protein, and hyperacetylation of peroxiredoxin-3. Intrathecal application of MPEP (10 nmol and 100 nmol but not 1 nmol) inhibited behavioral RIH and peroxiredoxin-3 acetylation. Moreover, hyperalgesia and peroxiredoxin-3 hyperacetylation were attenuated after the combination of artesunate (1 μg) and MPEP (1 nmol). Additionally, artesunate treatment reversed acute pain and peroxiredoxin-3 hyperacetylation following spinal exposure to DHPG. In conclusion, intrathecal injection of artesunate impairs RIH by down-regulating spinal mGluR5 expression and peroxiredoxin-3 hyperacetylation-mediated oxidative stress in rats.
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