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背景：アンドロゲン受容体（AR）リガンド結合ドメイン（LBD）変異は、去勢耐性前立腺癌（CRPC）患者の約20％で発生します。これらの変異はリガンドの乱交を与えますが、多くのステロイドホルモン経路中間体に対する親和性は不明です。この研究では、CRPC患者に存在する内因性および外因性ステロイドホルモンによる臨床的に関連するAR-LBD変異体の刺激を調査して、AR経路の再活性化への潜在的な寄与を解明しました。 方法：臨床的に関連するAR-LBD変異を特定するために、AR変異体の非標的分析を報告する研究のメタ分析を実施しました。ルシフェラーゼレポーターと定量的蛍光顕微鏡を使用して、これらのAR変異体は、CRPCの治療に使用されるさまざまな内因性ステロイドと合成グルココルチコイドに対する感度のためにスクリーニングされました。 結果：メタ分析により、ARL702H（3.4％）、ARH875Y（4.9％）、およびART878A（4.4％）が21のユニークな研究から1614 CRPC患者で最も一般的なAR-LBD変異であることが明らかになりました。テストステロン（EC50：0.22 nmol/L）および11-ケトテストステロン（11kt、EC50：0.74 nmol/L）は、ARWTに対して亜球下親和性を示しました。P.H875Y変異は、11kt（EC50：0.15 nmol/L、P <0.05対ARWT）のARの感度を選択的に増加させましたが、P.L702Hは11kTの感度をほぼ50倍低下させました。コルチゾールとプレドニゾロンは両方ともARL702Hを刺激しますが、デキサメタゾンは重要ではありません。 結論：テストステロンと11KTの両方がARWT活性化に効果的に寄与し、選択的感作はARH875Yのより顕著な活性化因子として11ktを位置付けます。デキサメタゾンは、プレドニゾロンに適した代替品である可能性があり、ARL702Hを持つ患者では調査する必要があります。
背景：アンドロゲン受容体（AR）リガンド結合ドメイン（LBD）変異は、去勢耐性前立腺癌（CRPC）患者の約20％で発生します。これらの変異はリガンドの乱交を与えますが、多くのステロイドホルモン経路中間体に対する親和性は不明です。この研究では、CRPC患者に存在する内因性および外因性ステロイドホルモンによる臨床的に関連するAR-LBD変異体の刺激を調査して、AR経路の再活性化への潜在的な寄与を解明しました。 方法：臨床的に関連するAR-LBD変異を特定するために、AR変異体の非標的分析を報告する研究のメタ分析を実施しました。ルシフェラーゼレポーターと定量的蛍光顕微鏡を使用して、これらのAR変異体は、CRPCの治療に使用されるさまざまな内因性ステロイドと合成グルココルチコイドに対する感度のためにスクリーニングされました。 結果：メタ分析により、ARL702H（3.4％）、ARH875Y（4.9％）、およびART878A（4.4％）が21のユニークな研究から1614 CRPC患者で最も一般的なAR-LBD変異であることが明らかになりました。テストステロン（EC50：0.22 nmol/L）および11-ケトテストステロン（11kt、EC50：0.74 nmol/L）は、ARWTに対して亜球下親和性を示しました。P.H875Y変異は、11kt（EC50：0.15 nmol/L、P <0.05対ARWT）のARの感度を選択的に増加させましたが、P.L702Hは11kTの感度をほぼ50倍低下させました。コルチゾールとプレドニゾロンは両方ともARL702Hを刺激しますが、デキサメタゾンは重要ではありません。 結論：テストステロンと11KTの両方がARWT活性化に効果的に寄与し、選択的感作はARH875Yのより顕著な活性化因子として11ktを位置付けます。デキサメタゾンは、プレドニゾロンに適した代替品である可能性があり、ARL702Hを持つ患者では調査する必要があります。
BACKGROUND: Androgen receptor (AR) ligand-binding domain (LBD) mutations occur in ~20% of all castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients. These mutations confer ligand promiscuity, but the affinity for many steroid hormone pathway intermediates is unknown. In this study, we investigated the stimulation of clinically relevant AR-LBD mutants by endogenous and exogenous steroid hormones present in CRPC patients to unravel their potential contribution to AR pathway reactivation. METHODS: A meta-analysis of studies reporting untargeted analysis of AR mutants was performed to identify clinically relevant AR-LBD mutations. Using luciferase reporter and quantitative fluorescent microscopy, these AR mutants were screened for sensitivity for various endogenous steroids and synthetic glucocorticoids used in the treatment of CRPC. RESULTS: The meta-analysis revealed that ARL702H (3.4%), ARH875Y (4.9%), and ART878A (4.4%) were the most prevalent AR-LBD mutations across 1614 CRPC patients from 21 unique studies. Testosterone (EC50: 0.22 nmol/L) and 11-ketotestosterone (11KT, EC50: 0.74 nmol/L) displayed subnanomolar affinity for ARWT. The p.H875Y mutation selectively increased sensitivity of the AR for 11KT (EC50: 0.15 nmol/L, p < 0.05 vs ARWT), whereas p.L702H decreased sensitivity for 11KT by almost 50-fold. While cortisol and prednisolone both stimulate ARL702H, dexamethasone importantly does not. CONCLUSION: Both testosterone and 11KT effectively contribute to ARWT activation, while selective sensitization positions 11KT as a more prominent activator of ARH875Y. Dexamethasone may be a suitable alternative to prednisolone and should be explored in patients bearing the ARL702H.
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