グルタチオン代謝産物γ-グルタミル - グルタミン酸は、Glun2b含有受容体の有効性が高い中心ニューロンのグルタミン酸NMDA受容体を部分的に活性化します

ガンマ-L-グルタミル-L-グルタミン酸（γ-Glu-Glu）を合成し、培養ニューロンでの活性についてさらに特徴付けました。γ-Glu-Gluは、主にN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体を活性化することにより、おそらくニューロンに対する興奮効果を誘発することが観察されました。これらの効果は、テトロドトキシン（TTX）によってブロックされたシナプス伝達の完全性に依存していました。次に、これらの受容体を発現する細胞でそれをテストすることにより、NMDA受容体に対するその活性を評価しました。γ-Glu-GluはNMDA受容体を部分的に活性化し、Glun2Bサブユニットを含むNMDA受容体のより良い有効性を示したことが観察されました。さらに、低濃度では、γ-Glu-GluがNMDA受容体に対するグルタミン酸の反応を増強しました。最後に、γ-Glu-Gluの内因性産生は、C6ラット天体腫細胞の細胞外培地でLC-MSによって測定されました。γ-Glu-Gluがγ-グルタミルトランスフェラーゼ作用後のグルタチオン（GSH）破壊の副産物であるため、細胞外γ-Glu-Glu濃度はGSH代謝に直接リンクされていることがわかりました。したがって、γ-Glu-Gluは、GSH産生が強化されたときにニューロンNMDA受容体を活性化することにより興奮性効果を発揮できます。

Gamma-L-glutamyl-L-glutamate (γ-Glu-Glu) was synthetized and further characterized for its activity on cultured neurons. We observed that γ-Glu-Glu elicited excitatory effects on neurons likely by activating mainly the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. These effects were dependent on the integrity of synaptic transmission as they were blocked by tetrodotoxin (TTX). We next evaluated its activity on NMDA receptors by testing it on cells expressing these receptors. We observed that γ-Glu-Glu partially activated NMDA receptors and exhibited better efficacy for NMDA receptors containing the GluN2B subunit. Moreover, at low concentration, γ-Glu-Glu potentiated the responses of glutamate on NMDA receptors. Finally, the endogenous production of γ-Glu-Glu was measured by LC-MS on the extracellular medium of C6 rat astroglioma cells. We found that extracellular γ-Glu-Glu concentration was, to some extent, directly linked to GSH metabolism as γ-Glu-Glu can be a by-product of glutathione (GSH) breakdown after γ-glutamyl transferase action. Therefore, γ-Glu-Glu could exert excitatory effects by activating neuronal NMDA receptors when GSH production is enhanced.