老化幹細胞ニッチにおける老化細胞のアブレーションによる海馬神経前駆体機能の回復

老化細胞は、老化中の組織の低下のために部分的に関与しています。ここでは、CNS神経前駆細胞（NPC）に焦点を当て、これが幹細胞ニッチの老化細胞が前駆体媒介組織の維持を損なうためであるかどうかを尋ねました。成人の神経新生の減少と一致する海馬幹細胞ニッチ内で、主に老化したNPCの老化細胞の老化依存性蓄積を示します。老化薬ABT-263（Navitoclax）の急性全身投与を介した老化細胞の薬理学的アブレーションは、NPCの増殖と神経新生の急速な増加を引き起こしました。老化細胞の遺伝的アブレーションは、同様に海馬NPCを活性化しました。この神経新生の急性バーストは、中年のマウスで長期的な影響を及ぼしました。ABT-263後1か月、成人生まれの海馬ニューロン数が増加し、海馬依存性の空間記憶が強化されました。これらのデータは、老化中の隣接する非陽性NPCに老化したニッチ細胞に悪影響を及ぼし、これらの年まん細胞のアブレーションが神経発生と海馬依存性認知を部分的に回復するモデルをサポートしています。

Senescent cells are responsible, in part, for tissue decline during aging. Here, we focused on CNS neural precursor cells (NPCs) to ask if this is because senescent cells in stem cell niches impair precursor-mediated tissue maintenance. We demonstrate an aging-dependent accumulation of senescent cells, largely senescent NPCs, within the hippocampal stem cell niche coincident with declining adult neurogenesis. Pharmacological ablation of senescent cells via acute systemic administration of the senolytic drug ABT-263 (Navitoclax) caused a rapid increase in NPC proliferation and neurogenesis. Genetic ablation of senescent cells similarly activated hippocampal NPCs. This acute burst of neurogenesis had long-term effects in middle-aged mice. One month post-ABT-263, adult-born hippocampal neuron numbers increased and hippocampus-dependent spatial memory was enhanced. These data support a model where senescent niche cells negatively influence neighboring non-senescent NPCs during aging, and ablation of these senescent cells partially restores neurogenesis and hippocampus-dependent cognition.