不眠症障害患者におけるダリドレキサントの安全性と有効性：2つの多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、第3相試験の結果

背景: 不眠症患者では日中の活動が損なわれています。現在利用可能なデュアルオレキシン受容体拮抗薬は、不眠症障害に有効であることが示されていますが、この疾患のすべての側面に対処しているわけではありません。私たちは、新規オレキシン受容体拮抗薬であるダリドレキサントの夜間および日中の不眠症症状に対する安全性と有効性を評価することを目的としました。方法: 17 か国の 156 施設で、2 つの多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第 3 相試験を実施しました。不眠症障害のある成人（18歳以上）を、対話型応答技術（1:1:1）を使用して、ダリドレキサント 50 mg、25 mg、またはプラセボを投与する群（研究 1）、またはダリドレキサント 25 mg、10 mg、またはプラセボを投与する群（研究 1）にランダムに割り当てました。 2）を毎晩3か月間勉強します。参加者、研究者、施設職員には治療の割り当てが隠されていた。主要評価項目は、1 か月目と 3 か月目の入眠後の覚醒時間 (WASO) および睡眠ポリグラフィーで測定した持続睡眠までの潜時 (LPS) のベースラインからの変化でした。副次評価項目は、自己申告の合計睡眠時間と持続睡眠までの潜時 (LPS) のベースラインからの変化でした。 1 か月目と 3 か月目における不眠症日中の症状と影響質問票 (IDSIQ) の眠気領域スコア。研究に関するタイプ I 過誤率 (5%) は、すべての一対比較で制御されました。有効性はランダムに割り当てられたすべての参加者で分析され、安全性は少なくとも 1 回の治療を受けたすべての参加者で分析されました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03545191 (研究 1) および NCT03575104 (研究 2) に登録されています。調査結果：2018年6月4日から2020年2月25日までの間、研究1では930人の参加者がダリドレキサント50mg（n=310）、ダリドレキサント25mg（n=310）、またはプラセボ（n=310）を投与される群にランダムに割り当てられた。 2018年5月29日と2020年5月14日、924人の参加者が、研究2でダリドレキサント25mg（n=309）、ダリドレキサント10mg（n=307）、またはプラセボ（n=308）を投与される群にランダムに割り当てられた。 、WASOおよびLPSは、ダリドレキサント50 mg群の参加者の間で、1ヵ月目でプラセボ群の参加者と比較して有意に減少しました（最小二乗平均[LSM]差 -22・8分[95% CI -28・0～-17・6]、WASO の場合は p<0.0001、LPS の場合は -11.4 分 [-16.0 ～ -6.7]、p<0.0001）および 3 か月目（-18.3 分 [-23.9 〜 -12・7]、WASO の場合は p<0.0001、-11.7 分 [-16.3 〜 -7.0]、LPS の場合は p<0.0001）。 WASOとLPSは、ダリドレキサント25mg群の参加者の間で1ヵ月目でプラセボ群と比較して有意に減少した（LSM差-12.2分[-17.4から-7.0]、WASOについてはp<0.0001; -8.3 分 [-13.0 ～ -3.6]、LPS の場合は p=0.0005) および 3 か月目 (-11.9 分 [-17.5 ～ -6.2]、p<0. WASO の場合は 0001、LPS の場合は -7.6 分 [-12.3 ～ -2.9]、p=0.0015)。プラセボと比較して、ダリドレキサント 50 mg 群の参加者は、1 か月目 (LSM の差 22.1 分 [14.4 から 29.7]、p<0.0001) と 3 か月目 ( 19.8 分 [10.6 ～ 28.9]、p<0.0001)、および 1 か月目の IDSIQ 眠気ドメイン スコア (-1.8 [-2.5 ～ -1.0]、p<0. 0001) と月 3 (-1·9 [-2·9 ～ -0·9]、p=0·0002)。プラセボ群と比較して、ダリドレキサント 25 mg 群の参加者は、1 か月目で自己申告の合計睡眠時間が大幅に改善されました (LSM 差 12.6 分 [5.0 から 20.3]、p=0.0013)。 3 (9.9 分 [0.8 ～ 19.1]、p=0.033)、IDSIQ 眠気ドメイン スコアは除く (-0.8 [-1.5 ～ 0.01]、p=0.055) 1 か月目では -1・0 [-2・0 ～ 0・01]、3 か月目では p=0・053)。研究 2 では、ダリドレキサント 25 mg 群の参加者では、1 か月目にプラセボ群の参加者と比較して WASO が有意に減少しました (LSM 差 -11.6 分 [-17.6 から -5.6]、p=0. 0001) と 3 か月目 (-10.3 分 [-17.0 ～ -3.5]、p=0.0028) に対し、1 か月目 (-6.5 分 [-12 ·3 ～ -0.6]、p=0.030) または月 3 (-9.0 [-15.3 ～ -2.7]、p=0.0053)。プラセボ群と比較して、ダリドレキサント 25 mg 群の参加者は、1 か月目に自己申告の総睡眠時間に有意な改善が見られました (LSM の差 16.1 分 [8.2 から 24.0]、p<0.0001)。 3 か月目 (19.1 [10.1 ～ 28.0]、p<0.0001)、IDSIQ 眠気ドメイン スコアには含まれていません (-0.8 [-1.6 ～ 0.1]、p=0. 1 か月目では 073、3 か月目では -1.3 [-2.2 から -0.3]、p=0.012)。プラセボ群と比較して、WASO のダリドレキサント 10 mg 群の参加者間で有意差は観察されませんでした（LSM 差 -2.7 分 [-8.7 から 3.2]、1 か月目で p=0.37; - 2.0 [-8.7 ～ 4.8]、3 か月目で p=0.57)、LPS (-2.6 分 [-8.4 ～ 3.2]、1 か月目で p=0.38) ; -3.2 分 [-9.5 ～ 3.1]、3 か月目で p=0.32)、自己申告の総睡眠時間 (13.4 分 [5.5 ～ 21.2]、p= 1 か月目で 0.0009; 13.6 分 [4.7 ～ 22.5]、3 か月目に p=0.0028)、IDSIQ 眠気ドメイン スコア (-0.4 [-1.3 ～ 0.4) ]、月 1 では p=0.30、月 3 では -0.7 [-1.7 ～ 0.2]、p=0.14)。有害事象の全体的な発生率は治療群間で同等でした（ダリドレキサント 50 mg 群では 308 名中 116 [38%]、ダリドレキサント 25 mg 群では 310 名中 117 [38%]、ダリドレキサント 25 mg 群では 309 名中 105 [34%]研究1のプラセボ群；ダリドレキサント25mg群の参加者308名中121名[39%]、ダリドレキサント10mg群の参加者306名中117名[38%]、プラセボ群の参加者306名中100名[33%]）。鼻咽頭炎と頭痛は、すべてのグループで最も一般的な有害事象でした。研究 1 では、ダリドレキサント 25 mg 群で 1 例の死亡（心停止）が発生しましたが、これは治療に関連するとは考えられませんでした。解釈: ダリドレキサント 25 mg と 50 mg は睡眠結果を改善し、ダリドレキサント 50 mg は不眠症患者の日中の機能も改善し、良好な安全性プロファイルを示しました。資金提供: イドルシア・ファーマシューティカルズ。

BACKGROUND: Daytime functioning is impaired in people with insomnia disorder. Currently available dual orexin receptor antagonists have shown efficacy in insomnia disorder, but do not address all aspects of this disease. We aimed to assess safety and efficacy of daridorexant, a novel orexin receptor antagonist, on night-time and daytime symptoms of insomnia. METHODS: We did two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials at 156 sites in 17 countries. Adults (aged ≥18 years) with insomnia disorder were randomly assigned using interactive response technology (1:1:1) to receive daridorexant 50 mg, 25 mg, or placebo (study 1) or daridorexant 25 mg, 10 mg, or placebo (study 2) every evening for 3 months. Participants, investigators, and site personnel were masked to treatment allocation. The primary endpoints were change from baseline in wake time after sleep onset (WASO) and latency to persistent sleep (LPS), measured by polysomnography, at months 1 and 3. The secondary endpoints were change from baseline in self-reported total sleep time and the sleepiness domain score of the Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire (IDSIQ) at months 1 and 3. Study-wise type I error rate (5%) was controlled for all pairwise comparisons. Efficacy was analysed in all randomly assigned participants, and safety in all participants who received at least one dose of treatment. The studies are registered at ClinicalTrials.gov, NCT03545191 (study 1) and NCT03575104 (study 2). FINDINGS: Between June 4, 2018 and Feb 25, 2020, 930 participants were randomly assigned to receive daridorexant 50 mg (n=310), daridorexant 25 mg (n=310), or placebo (n=310) in study 1. Between May 29, 2018, and May 14, 2020, 924 participants were randomly assigned to receive daridorexant 25 mg (n=309), daridorexant 10 mg (n=307), or placebo (n=308) in study 2. In study 1, WASO and LPS were significantly reduced among participants in the daridorexant 50 mg group compared with participants in the placebo group at month 1 (least squares mean [LSM] difference -22·8 min [95% CI -28·0 to -17·6], p<0·0001 for WASO; -11·4 min [-16·0 to -6·7], p<0·0001 for LPS) and month 3 (-18·3 min [-23·9 to -12·7], p<0·0001 for WASO; -11·7 min [-16·3 to -7·0], p<0·0001 for LPS). WASO and LPS were significantly reduced among participants in the daridorexant 25 mg group compared with the placebo group at month 1 (LSM difference -12·2 min [-17·4 to -7·0], p<0·0001 for WASO; -8·3 min [-13·0 to -3·6], p=0·0005 for LPS) and month 3 (-11·9 min [-17·5 to -6·2], p<0·0001 for WASO; -7·6 min [-12·3 to -2·9], p=0·0015 for LPS). Compared with placebo, participants in the daridorexant 50 mg group had significantly improved self-reported total sleep time at month 1 (LSM difference 22·1 min [14·4 to 29·7], p<0·0001) and month 3 (19·8 min [10·6 to 28·9], p<0·0001), and IDSIQ sleepiness domain scores at month 1 (-1·8 [-2·5 to -1·0], p<0·0001) and month 3 (-1·9 [-2·9 to -0·9], p=0·0002). Compared with the placebo group, participants in the daridorexant 25 mg group had significantly improved self-reported total sleep time at month 1 (LSM difference 12·6 min [5·0 to 20·3], p=0·0013) and month 3 (9·9 min [0·8 to 19·1], p=0·033), but not IDSIQ sleepiness domain scores (-0·8 [-1·5 to 0·01], p=0·055 at month 1; -1·0 [-2·0 to 0·01], p=0·053 at month 3). In study 2, WASO was significantly reduced among participants in the daridorexant 25 mg group compared with participants in the placebo group at month 1 (LSM difference -11·6 min [-17·6 to -5·6], p=0·0001) and month 3 (-10·3 min [-17·0 to -3·5], p=0·0028), whereas no significant differences in LPS were observed at month 1 (-6·5 min [-12·3 to -0·6], p=0·030) or month 3 (-9·0 [-15·3 to -2·7], p=0·0053). Compared with the placebo group, participants in the daridorexant 25 mg group had significant improvement in self-reported total sleep time at month 1 (LSM difference 16·1 min [8·2 to 24·0], p<0·0001) and month 3 (19·1 [10·1 to 28·0], p<0·0001), but not in IDSIQ sleepiness domain scores (-0·8 [-1·6 to 0·1], p=0·073 at month 1; -1·3 [-2·2 to -0·3], p=0·012 at month 3). Compared with the placebo group, no significant differences were observed among participants in the daridorexant 10 mg group for WASO (LSM difference -2·7 min [-8·7 to 3·2], p=0·37 at month 1; -2·0 [-8·7 to 4·8], p=0·57 at month 3), LPS (-2·6 min [-8·4 to 3·2], p=0·38 at month 1; -3·2 min [-9·5 to 3·1], p=0·32 at month 3), self-reported total sleep time (13·4 min [5·5 to 21·2], p=0·0009 at month 1; 13·6 min [4·7 to 22·5], p=0·0028 at month 3), nor IDSIQ sleepiness domain scores (-0·4 [-1·3 to 0·4], p=0·30 at month 1; -0·7 [-1·7 to 0·2], p=0·14 at month 3). Overall incidence of adverse events was comparable between treatment groups (116 [38%] of 308 participants in the daridorexant 50 mg group, 117 [38%] of 310 in the daridorexant 25 mg group, and 105 [34%] of 309 in the placebo group in study 1; 121 [39%] of 308 participants in the daridorexant 25 mg group, 117 [38%] of 306 in the daridorexant 10 mg group, and 100 [33%] of 306 in the placebo group). Nasopharyngitis and headache were the most common adverse events in all groups. One death (cardiac arrest) occurred in the daridorexant 25 mg group in study 1, which was not deemed to be treatment-related. INTERPRETATION: Daridorexant 25 mg and 50 mg improved sleep outcomes, and daridorexant 50 mg also improved daytime functioning, in people with insomnia disorder, with a favourable safety profile. FUNDING: Idorsia Pharmaceuticals.