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Peptides2022May01Vol.151issue()

ベータ細胞におけるGLP-1およびGIP受容体シグナル伝達 - 受容体相互作用と共刺激のレビュー

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文献タイプ:
  • Journal Article
  • Research Support, Non-U.S. Gov't
  • Review
概要
Abstract

グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP-1R)およびグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド受容体(GIPR)は、それぞれ胃腸ホルモンGLP-1およびGIPによって刺激される2つのクラスB1 Gタンパク質共役受容体です。膵臓ベータ細胞では、両方の受容体の活性化により、環状アデノシン一リン酸(cAMP)とグルコース依存性のインスリン分泌の増加が生じます。デュラグルチド、リラグルチド、エクセナチド、セマグルチドなどの販売されているGLP-1Rアゴニストは、2型糖尿病や肥満に苦しむ人にとって有益な効果を持つ拡大する薬物クラスを構成します。近年、別の麻薬クラスであるGLP-1R-GIPR共同アゴナストが出現しました。特に、ペプチドベースの共角ティルゼパチドは、血糖コントロールと体重減少を改善することにより、2型糖尿病のより良い治療の有望な候補です。ティルゼパチドの作用メカニズムには、GLP-1Rの偏ったシグナル伝達と強力なGIPRシグナル伝達が含まれます。これらの密接に関連する受容体を同時に標的化することの意味はin vivoでの研究に挑戦的であるため、GLP-1R-GIPRの共同アゴニストの薬力学的メカニズムと下流のシグナル伝達経路は完全には解明されていません。このレビューでは、2つの受容体の共有シグナル伝達経路に焦点を当てて、膵臓ベータ細胞のGLP-1RおよびGIPRの個々のシグナル伝達経路を提示し、GLP-1R-GIPRの共活性化の意味を解釈します。最近の共活性化治療化合物。

グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP-1R)およびグルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド受容体(GIPR)は、それぞれ胃腸ホルモンGLP-1およびGIPによって刺激される2つのクラスB1 Gタンパク質共役受容体です。膵臓ベータ細胞では、両方の受容体の活性化により、環状アデノシン一リン酸(cAMP)とグルコース依存性のインスリン分泌の増加が生じます。デュラグルチド、リラグルチド、エクセナチド、セマグルチドなどの販売されているGLP-1Rアゴニストは、2型糖尿病や肥満に苦しむ人にとって有益な効果を持つ拡大する薬物クラスを構成します。近年、別の麻薬クラスであるGLP-1R-GIPR共同アゴナストが出現しました。特に、ペプチドベースの共角ティルゼパチドは、血糖コントロールと体重減少を改善することにより、2型糖尿病のより良い治療の有望な候補です。ティルゼパチドの作用メカニズムには、GLP-1Rの偏ったシグナル伝達と強力なGIPRシグナル伝達が含まれます。これらの密接に関連する受容体を同時に標的化することの意味はin vivoでの研究に挑戦的であるため、GLP-1R-GIPRの共同アゴニストの薬力学的メカニズムと下流のシグナル伝達経路は完全には解明されていません。このレビューでは、2つの受容体の共有シグナル伝達経路に焦点を当てて、膵臓ベータ細胞のGLP-1RおよびGIPRの個々のシグナル伝達経路を提示し、GLP-1R-GIPRの共活性化の意味を解釈します。最近の共活性化治療化合物。

Glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor (GIPR) are two class B1 G protein-coupled receptors, which are stimulated by the gastrointestinal hormones GLP-1 and GIP, respectively. In the pancreatic beta cells, activation of both receptors lead to increased cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and glucose-dependent insulin secretion. Marketed GLP-1R agonists such as dulaglutide, liraglutide, exenatide and semaglutide constitute an expanding drug class with beneficial effects for persons suffering from type 2 diabetes and/or obesity. In recent years another drug class, the GLP-1R-GIPR co-agonists, has emerged. Especially the peptide-based, co-agonist tirzepatide is a promising candidate for a better treatment of type 2 diabetes by improving glycemic control and weight reduction. The mechanism of action for tirzepatide include biased signaling of the GLP-1R as well as potent GIPR signaling. Since the implications of co-targeting these closely related receptors concomitantly are challenging to study in vivo, the pharmacodynamic mechanisms and downstream signaling pathways of the GLP-1R-GIPR co-agonists in general, are not fully elucidated. In this review, we present the individual signaling pathways for GLP-1R and GIPR in the pancreatic beta cell with a focus on the shared signaling pathways of the two receptors and interpret the implications of GLP-1R-GIPR co-activation in the light of recent co-activating therapeutic compounds.

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