神経極上障害におけるGABA作動性シグナル伝達の調節不全：適切なE/Iバランスを再確立するための塩化カチオン - 塩化共輸送体の標的化

脳の構築は、外部環境に適応することを可能にする一連の明確に定義された遺伝的および経験または活動依存のメカニズムに依存しています。これらのプロセスの破壊は、神経学的および精神医学的障害につながります。これは、多くの場合、出生後の生活の早い段階ですでに現れています。成体脳の主な抑制性神経伝達物質であるGABAは、初期の集会と神経回路の形成の主要なプレーヤーの1人です。GABAA受容体に作用する出生前および即時出生後のGABAでは、塩化物の外向きのフラックスを介して標的細胞を脱分極および励起します。このようにして、細胞内カルシウムの上昇を通じて、神経活動を形成し、他の人の新しいシナプスの形成と成人ニューロンの回路を排除することを通して、細胞内カルシウムの上昇を通じて寄与するNMDA受容体と電圧依存性カルシウムチャネルを活性化します。GABAAを介した神経伝達（脱分極または過分極）の方向は、塩化物の細胞内レベル[Cl-] Iに依存します。これは、それぞれ塩化カチオンインポーターと輸出業者KCC2およびNKCC1の活性によって維持されます。したがって、GABAの早期過極性化作用または出生後の期間を超えるその持続的な脱分極効果は、形態学的変化と、選択的脳領域における興奮性（E）/阻害（I）の不均衡に関連する行動障害につながります。このレビューの目的は、発達の初期に神経回路の構築と精製におけるGABA作動性伝播の機能的役割と、自閉症スペクトラム障害（ASDS）、統合失調症、てんかんなどの神経発達障害におけるその機能障害に関する最近のデータを要約することです。特に、これらの疾患で硬化性塩化塩分吸収体（CCC）の変化が行動的および認知障害を生成するメカニズムに関する新しい情報に焦点を当てています。また、CCCに作用する選択的脳領域内の適切なGABAAを介した神経伝達と興奮性（E）/阻害（I）バランスを再確立する可能性についても説明します。

The construction of the brain relies on a series of well-defined genetically and experience- or activity -dependent mechanisms which allow to adapt to the external environment. Disruption of these processes leads to neurological and psychiatric disorders, which in many cases are manifest already early in postnatal life. GABA, the main inhibitory neurotransmitter in the adult brain is one of the major players in the early assembly and formation of neuronal circuits. In the prenatal and immediate postnatal period GABA, acting on GABAA receptors, depolarizes and excites targeted cells via an outwardly directed flux of chloride. In this way it activates NMDA receptors and voltage-dependent calcium channels contributing, through intracellular calcium rise, to shape neuronal activity and to establish, through the formation of new synapses and elimination of others, adult neuronal circuits. The direction of GABAA-mediated neurotransmission (depolarizing or hyperpolarizing) depends on the intracellular levels of chloride [Cl-]i, which in turn are maintained by the activity of the cation-chloride importer and exporter KCC2 and NKCC1, respectively. Thus, the premature hyperpolarizing action of GABA or its persistent depolarizing effect beyond the postnatal period, leads to behavioral deficits associated with morphological alterations and an excitatory (E)/inhibitory (I) imbalance in selective brain areas. The aim of this review is to summarize recent data concerning the functional role of GABAergic transmission in building up and refining neuronal circuits early in development and its dysfunction in neurodevelopmental disorders such as Autism Spectrum Disorders (ASDs), schizophrenia and epilepsy. In particular, we focus on novel information concerning the mechanisms by which alterations in cation-chloride co-transporters (CCC) generate behavioral and cognitive impairment in these diseases. We discuss also the possibility to re-establish a proper GABAA-mediated neurotransmission and excitatory (E)/inhibitory (I) balance within selective brain areas acting on CCC.