周囲胆管癌および遠位胆管癌の特定のゲノム変化と予後分析

背景：肝内CCA（ICCA）、Perihilar CCA（PCCA）、および遠位CCA（DCCA）で構成される胆管癌（CCA）は、世界中の攻撃的な悪性腫瘍です。PCCAとDCCAは、しばしば肝外CCA（EXCCA）に分類されます。ただし、PCCAとDCCAの間の突然変異特性の違いは不明のままです。 方法：2ゲノム変化検出のために、450のがん遺伝子の深いシーケンスターゲティングを実施しました。腫瘍変異負荷（TMB）は、社内で開発されたアルゴリズムによって測定されました。フィッシャーの正確なテストを使用して、相関分析を実施しました。 結果：FGFR2およびERBB2変異は、それぞれICCAとEXCCAでそれぞれ発生しました。EXCCAでは、PIK3CA、FAT4、KDM6A、MDM2、およびTCF7L2変異の頻度は、DCCAと比較してPCCAで有意に高かったが、TP53およびKRAS変異の頻度はDCCAの頻度よりもPCCAよりも著しく低かった。予後関連変異は、CCAサブタイプ間で異なっていました。NF1変異は、短い病気のない生存（DFS）および全生存（OS）と関連しており、ERBB2変異はDCCA患者の短いDFSと関連していました。一方、MAP2K4変異は長いDFSおよびOSと関連しており、TERT変異はPCCAの短いDFSと関連していました。ARID1A、ARID2、SMAD4、TERT、TP53、およびKRAを含む遺伝子の一連の変異は、TMBに関連していることがわかりました。 結論：この研究では、CCA患者の包括的なゲノム特性を調査し、各サブタイプの有意な変化を特定し、予後予測の潜在的なバイオマーカーを特定しました。これらの結果は、CCAサブタイプの不均一性の分子的証拠と、CCA患者のさらなる精密標的療法の証拠を提供します。

BACKGROUND: Cholangiocarcinoma (CCA), which consists of intrahepatic CCA (iCCA), perihilar CCA (pCCA), and distal CCA (dCCA), is an aggressive malignancy worldwide. PCCA and dCCA are often classified as extrahepatic CCA (exCCA). However, the differences in mutational characteristics between pCCA and dCCA remain unclear. METHODS: Deep sequencing targeting of 450 cancer genes was performed for genomic alteration detection. The tumor mutational burden (TMB) was measured by an algorithm developed in-house. Correlation analysis was conducted using Fisher's exact test. RESULTS: FGFR2 and ERBB2 mutations mainly occurred in iCCA and exCCA, respectively. In exCCA, the frequencies of PIK3CA, FAT4, KDM6A, MDM2, and TCF7L2 mutations were significantly higher in pCCA compared to dCCA, while the frequencies of TP53 and KRAS mutations were markedly lower in pCCA than those in dCCA. The prognosis-related mutations were different among the CCA subtypes. NF1 mutation was associated with short disease-free survival (DFS) and overall survival (OS), and ERBB2 mutation was associated with short DFS in dCCA patients. Meanwhile, MAP2K4 mutation was associated with long DFS and OS, and TERT mutation was associated with short DFS in pCCA. A series of mutations in genes, including ARID1A, ARID2, SMAD4, TERT, TP53, and KRAS, were found to be associated with the TMB. CONCLUSIONS: In this study, we investigated the comprehensive genomic characterizations of CCA patients, identified the significant alterations in each subtype, and identified potential biomarkers for prognosis prediction. These results provide molecular evidence for the heterogeneity of CCA subtypes and evidence for further precision targeted therapy of CCA patients.