グアニジンブリッジ型核酸を持つギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドの生体内分布と肝安全性プロファイルの変化

グアニジン架橋核酸（GUNA）は、標的RNAおよび上核抵抗性に強い親和性を示すカチオンを含む、新規2 '、4'架橋核酸/ロックされた核酸（2'、4'-BNA/LNA）類似体です。この研究では、Gunaを搭載したMalat1アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を標的ノックダウン（KD）活性と忍容性について評価しました。Guna ASOは、標的RNA/ASOヘテロドゥプレックスのRNase H動員を妨害せず、体育館条件下でのLNA ASOの骨格由来の細胞株と同等の骨格筋由来の細胞株で強力な標的KD活性を示しましたが、KD活性はほとんど観察されませんでした肝細胞由来の細胞株で。Guna Asoは、さまざまな組織で強力なKD活性を示しました。骨格筋のKD活性はLNA ASOのそれと同等でしたが、肝臓と腎臓のKD活性はLNA ASOと比較して明らかに低かった。さらに、肝臓におけるグナソーの蓄積が高いにもかかわらず、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよびアラニンアミノトランスフェラーゼのグナASO投与のレベルは、LNA ASOによって誘導されたレベルと比較して上昇しませんでした。私たちのデータは、肝臓と骨格筋の相対的な効果の観点から、Guna Asoが許容できることを示しており、LNA ASOと比較して独自の変化した薬理学的活動を示しています。

Guanidine-bridged nucleic acid (GuNA) is a novel 2',4'-bridged nucleic acid/locked nucleic acid (2',4'-BNA/LNA) analog containing cations that exhibit strong affinity for target RNA and superior nuclease resistance. In this study, Malat1 antisense oligonucleotide (ASO) bearing GuNA was evaluated for target knockdown (KD) activity and tolerability. The GuNA ASO did not interfere with RNase H recruitment on the target RNA/ASO heteroduplex and did show potent target KD activity in a skeletal muscle-derived cell line equivalent to that of the LNA ASO under gymnotic conditions, whereas almost no KD activity was observed in a hepatocyte-derived cell line. The GuNA ASO exhibited potent KD activity in various tissues; the KD activity in the skeletal muscle was equivalent with that of the LNA ASO, but the KD activities in the liver and kidney were clearly lower compared with the LNA ASO. In addition, despite the higher accumulation of the GuNA ASO in the liver, levels of aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase with the GuNA ASO administration were not elevated compared with those induced by the LNA ASO. Our data indicate that the GuNA ASO is tolerable and exhibits unique altered pharmacological activities in comparison with the LNA ASO in terms of the relative effect between liver and skeletal muscle.