クラスB1 GPCRシグナル伝達の構造的視点

クラスB1 Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、人間の生理学と疾患の病理において重要な役割を果たします。Cryo-Electron顕微鏡（Cryo-EM）およびX線結晶学を使用して、この受容体サブファミリーの15人のメンバーすべての3D構造が近年、原子レベルで決定されています。それらは多くの構造的共通性を共有していますが、リガンドの認識と受容体の活性化に関して明確な特徴を示しています。詳細な構造分析により、ペプチドホルモンと同族受容体の両方のN末端、膜貫通ヘリックス6（TM6）の外向きの動き、膜貫通ドメイン（TMD）に位置するアロステリック調節部位、および等総収束シグナル伝達バイアスバイアーズバイアスバイアスバイアスバイアスバイアスバイアスバイアスバイアスバイアスバイアス型の貴重な洞察が得られました。受容体スプライスバリアントによって媒介されます。これらは、より良い治療薬の設計のための新しい方向を提供し、それによりこれらのターゲットをよりドラッグしやすくします。

Class B1 G protein-coupled receptors (GPCRs) play important roles in human physiology and disease pathology. Using cryo-electron microscopy (cryo-EM) and X-ray crystallography, the 3D structures of all 15 members of this receptor subfamily have been determined in recent years at the near-atomic level. Although they share many structural commonalities, they show distinct features in terms of ligand recognition and receptor activation. In-depth structural analyses have yielded valuable insights into the N termini of both peptide hormones and cognate receptors, the outward movement of transmembrane helix 6 (TM6), the allosteric modulation sites located in the transmembrane domain (TMD), and the constitutive signaling bias mediated by receptor splice variants. These provide new directions for the design of better therapeutic agents, thereby making these targets more druggable.