標的S100A9-ALDH1A1-レチノイン酸シグナル伝達EGFR変異肺癌の脳再発を抑制する

非標識：表皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）オシメルチニブは、脳転移を含むEGFR変異肺癌の患者において、無増悪生存期間（PFS）を有意に延長しています。しかし、最初の反応を驚かせたにもかかわらず、オシメルチニブ処理患者は最終的に脳に致死転移の再発を発症します。オシメルチニブ抵抗性脳再発は大きな臨床的課題ですが、その根本的なメカニズムは依然としてよく理解されていません。EGFR変異肺癌の転移モデルを使用して、高細胞内S100A9を発現する癌細胞がオシメルチニブを逃がし、脳再発を開始することを示します。機械的には、S100A9はAldH1A1発現を上方制御し、オシメルチニブ抵抗性癌細胞のレチノイン酸（RA）シグナル伝達経路を活性化します。がん細胞におけるS100A9、ALDH1A1、またはRA受容体（RAR）の遺伝的抑制、またはPAN-RAR拮抗薬による治療により、脳転移が劇的に減少することを実証します。重要なことに、癌細胞におけるS100A9発現は、オシメルチニブ治療患者のPFS貧困層と相関しています。したがって、私たちの研究は、脳の再発を駆動する、治療的に標的可能なS100A9-ALDH1A1-RA軸を特定しています。 重要性：EGFR TKIオシメルチニブによる治療は、EGFR変異肺癌患者の生存を延長します。しかし、患者はしばしば脳に転移性再発を発症します。致命的な脳再発を促進する新規の細胞内S100A9-ALDH1A1-RAシグナル伝達経路を特定し、がんの進行と患者の生存率を防ぐためにPAN-RAR拮抗薬によって標的となる可能性があります。この記事は、この問題の機能で強調されています。873。

UNLABELLED: The epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib has significantly prolonged progression-free survival (PFS) in patients with EGFR-mutant lung cancer, including those with brain metastases. However, despite striking initial responses, osimertinib-treated patients eventually develop lethal metastatic relapse, often to the brain. Although osimertinib-refractory brain relapse is a major clinical challenge, its underlying mechanisms remain poorly understood. Using metastatic models of EGFR-mutant lung cancer, we show that cancer cells expressing high intracellular S100A9 escape osimertinib and initiate brain relapses. Mechanistically, S100A9 upregulates ALDH1A1 expression and activates the retinoic acid (RA) signaling pathway in osimertinib-refractory cancer cells. We demonstrate that the genetic repression of S100A9, ALDH1A1, or RA receptors (RAR) in cancer cells, or treatment with a pan-RAR antagonist, dramatically reduces brain metastasis. Importantly, S100A9 expression in cancer cells correlates with poor PFS in osimertinib-treated patients. Our study, therefore, identifies a novel, therapeutically targetable S100A9-ALDH1A1-RA axis that drives brain relapse. SIGNIFICANCE: Treatment with the EGFR TKI osimertinib prolongs the survival of patients with EGFR-mutant lung cancer; however, patients develop metastatic relapses, often to the brain. We identified a novel intracellular S100A9-ALDH1A1-RA signaling pathway that drives lethal brain relapse and can be targeted by pan-RAR antagonists to prevent cancer progression and prolong patient survival. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 873.