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急性心筋虚血/再灌流（MI/R）は、心筋梗塞患者の予後の主要な決定要因であり、現在効果的な治療法は不足しています。核受容体Co-Repressor 1（NCOR1）は、哺乳類の細胞生存と死のシグナル伝達の重要な調節因子として浮上しています。ただし、急性MI/R損傷の病因におけるNCOR1の役割は不明のままです。ここでは、NCOR1がマウス心臓で高度に発現し、急性MI/R損傷後に大幅にダウンレギュレートされたことが観察されました。心筋細胞特異的NCOR1欠失により、野生型の乳房と比較して、梗塞サイズが大幅に増加し、心臓機能障害が悪化しました。さらに、心筋細胞特異的NCOR1欠乏症は、MI/R誘発性ミトコンドリア機能障害およびアポトーシス経路の活性化を悪化させました。トランスクリプトームプロファイリングの結果は、心筋細胞特異的NCOR1欠乏が炎症経路の活性化を極めて促進したことを示しました。統合されたOMICS分析により、転写1（STAT1）のシグナルトランスデューサーとアクティベーターがNCOR1によって下流のターン再抑制として特定されました。STAT1の活性化は、MI/R損傷におけるNCOR1欠乏の有害な影響において重要な媒介役割を果たしました。集合的に、我々の発見は、心筋細胞発現NCOR1が心臓のSTAT1経路を標的とすることにより、急性MI/R損傷に対する重要な心臓保護因子として機能したという最初の証拠を提供しました。
急性心筋虚血/再灌流（MI/R）は、心筋梗塞患者の予後の主要な決定要因であり、現在効果的な治療法は不足しています。核受容体Co-Repressor 1（NCOR1）は、哺乳類の細胞生存と死のシグナル伝達の重要な調節因子として浮上しています。ただし、急性MI/R損傷の病因におけるNCOR1の役割は不明のままです。ここでは、NCOR1がマウス心臓で高度に発現し、急性MI/R損傷後に大幅にダウンレギュレートされたことが観察されました。心筋細胞特異的NCOR1欠失により、野生型の乳房と比較して、梗塞サイズが大幅に増加し、心臓機能障害が悪化しました。さらに、心筋細胞特異的NCOR1欠乏症は、MI/R誘発性ミトコンドリア機能障害およびアポトーシス経路の活性化を悪化させました。トランスクリプトームプロファイリングの結果は、心筋細胞特異的NCOR1欠乏が炎症経路の活性化を極めて促進したことを示しました。統合されたOMICS分析により、転写1（STAT1）のシグナルトランスデューサーとアクティベーターがNCOR1によって下流のターン再抑制として特定されました。STAT1の活性化は、MI/R損傷におけるNCOR1欠乏の有害な影響において重要な媒介役割を果たしました。集合的に、我々の発見は、心筋細胞発現NCOR1が心臓のSTAT1経路を標的とすることにより、急性MI/R損傷に対する重要な心臓保護因子として機能したという最初の証拠を提供しました。
Acute myocardial ischemia/reperfusion (MI/R) is a major determinant of prognosis in myocardial infarction patients, while effective therapies are currently lacking. Nuclear receptor co-repressor 1 (NCoR1) is emerging as a critical regulator of cell survival and death signaling in mammals. However, the role of NCoR1 in the pathogenesis of acute MI/R injury remains unknown. Here, we observed that NCoR1 was highly expressed in the mouse heart and significantly downregulated after acute MI/R injury. Cardiomyocyte-specific NCoR1 deletion led to significantly increased infarct size and exacerbated cardiac dysfunction compared to wild-type littermates. Moreover, cardiomyocyte-specific NCoR1 deficiency exacerbated MI/R-induced mitochondrial dysfunction and apoptotic pathway activation. Transcriptomic profiling results indicated that cardiomyocyte-specific NCoR1 deficiency pivotally promoted activation of inflammatory pathways. Through integrated omics analysis, signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) was identified as a downstream target trans-repressed by NCoR1. STAT1 activation played a key mediating role in the detrimental effects of NCoR1 deficiency in MI/R injury. Collectively, our findings provided the first evidence that cardiomyocyte-expressed NCoR1 functioned as a crucial cardioprotective factor against acute MI/R injury by targeting the STAT1 pathway in heart.
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