2型糖尿病分配ポリジェニックスコア13のコホートにおける454,193人の疾患転帰に関連する

目的：2型糖尿病（T2D）には、不均一な患者の臨床的特徴と結果があります。以前の研究では、47の糖尿病関連の特性との関連を使用して94 T2D遺伝子遺伝子座をクラスタリングすることにより、この不均一性の遺伝的基盤を調査し、β細胞、プロインスリン、肥満、脂肪剤、および肝臓/脂質と呼ばれる5つのクラスターを特定しました。これらのクラスターと個人レベルの代謝疾患の結果との関係は評価されていません。 研究設計と方法：ここでは、ゲノム疫学（電荷）コンソーシアムおよび英国のバイオバンク（n = 454,193）の心臓および老化研究のコホートの12の研究で、これら5つのクラスターの個々のレベルの分割ポリジェニックスコア（PPS）を構築し、T2D関連のアウトカムを使用したT2D関連のアウトカム、T2D関連のアウトカム、T2D関連のアウトカムを使用したT2D関連のアウトカムの使用とテストされたテストされた英国のバイオバンク（n = 454,193）を構築しました。オナリ動脈疾患（CAD）。 結果：T2Dリスク増加対立遺伝子を含むすべてのクラスターにもかかわらず、それらは代謝転帰と異なる関連性がありました。肥満の測定とは反対の方向を持っていた肥満と脂肪異力性クラスターPPSの増加は、血圧の増加と高血圧と有意に関連していた。脂肪異筋と肝臓/脂質クラスターPPはそれぞれCADに関連しており、それぞれ増加と減少効果がありました。肝臓/脂質クラスターPPSの増加も、腎機能の低下と有意に関連していました。肝臓/脂質クラスターには、肝臓脂質代謝（GCKR、PNPLA3、およびTM6SF2など）に関連する既知の遺伝子座が含まれており、これらの発見は、心血管疾患のリスクと腎機能が共有疾患の経路を介してこれらの遺伝子座によって影響を受ける可能性があることを示唆しています。 結論：私たちの発見は、T2Dにつながる遺伝的に駆動される経路も臨床結果に差別的に傾斜していることを支持しています。

OBJECTIVE: Type 2 diabetes (T2D) has heterogeneous patient clinical characteristics and outcomes. In previous work, we investigated the genetic basis of this heterogeneity by clustering 94 T2D genetic loci using their associations with 47 diabetes-related traits and identified five clusters, termed β-cell, proinsulin, obesity, lipodystrophy, and liver/lipid. The relationship between these clusters and individual-level metabolic disease outcomes has not been assessed. RESEARCH DESIGN AND METHODS: Here we constructed individual-level partitioned polygenic scores (pPS) for these five clusters in 12 studies from the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the UK Biobank (n = 454,193) and tested for cross-sectional association with T2D-related outcomes, including blood pressure, renal function, insulin use, age at T2D diagnosis, and coronary artery disease (CAD). RESULTS: Despite all clusters containing T2D risk-increasing alleles, they had differential associations with metabolic outcomes. Increased obesity and lipodystrophy cluster pPS, which had opposite directions of association with measures of adiposity, were both significantly associated with increased blood pressure and hypertension. The lipodystrophy and liver/lipid cluster pPS were each associated with CAD, with increasing and decreasing effects, respectively. An increased liver/lipid cluster pPS was also significantly associated with reduced renal function. The liver/lipid cluster includes known loci linked to liver lipid metabolism (e.g., GCKR, PNPLA3, and TM6SF2), and these findings suggest that cardiovascular disease risk and renal function may be impacted by these loci through their shared disease pathway. CONCLUSIONS: Our findings support that genetically driven pathways leading to T2D also predispose differentially to clinical outcomes.