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背景：我々は、以前の第1-2相試験において、SARS-CoV-2融合前スパイク組換えタンパク質ワクチン（CoV2 preS dTM）を、さまざまなアジュバントを使用し、アジュバントなし、1回注射および2回注射の投与スケジュールで評価した。その研究の中間結果に基づいて、さらなる臨床開発のために 2 回の注射スケジュールと AS03 アジュバントを選択しました。しかし、特に高齢者では、予想よりも低い抗体反応と、2回目のワクチン接種後に予想よりも高い反応原性が観察されました。現在の研究では、第 3 相臨床試験への進行を知らせるために、AS03 をアジュバントとして添加した CoV2 preS dTM の最適化製剤の安全性と免疫原性を評価しました。方法：この第2相無作為化並行群間用量範囲試験は、既存の病状のある人、免疫不全の人（最近臓器移植または化学療法を受けた人を除く）を含む成人（18歳以上）を対象に実施された。米国とホンジュラスの20の臨床研究センターで、重篤な新型コロナウイルス感染症のリスクが潜在的に高い人々を対象とした。妊娠中または授乳中の女性、または妊娠の可能性がある女性で効果的な避妊や禁欲を行っていない女性、および新型コロナウイルス感染症ワクチンの接種を受けた女性は除外された。参加者は、対話型応答技術システムを使用して、年齢（18 ～ 59 歳および 60 歳以上）、迅速血清診断検査の結果（陽性または陰性）、および高リスクの病状（はいまたはいいえ）、固定されたCoV2 preS dTM抗原5 7μg（低用量）、10 7μg（中用量）、または15 7μg（高用量）の注射を2回（1日目と22日目）受ける。 AS03の内容です。すべての参加者と結果評価者はグループ割り当てに対してマスクされました。ワクチン調製に関与した覆面を明かしていない研究スタッフは安全性の転帰評価には関与していなかった。アッセイを実施するすべての研究室スタッフは、治療のためにマスクを受けていました。主な安全性の目的は、各候補ワクチン製剤について、すべての参加者における安全性プロファイルを説明することでした。安全性エンドポイントは、治験ワクチン（安全性分析セット）を少なくとも 1 回投与されたすべての無作為化参加者を対象に評価され、中間研究期間（43 日目まで）についてここに示されています。主な免疫原性の目的は、両方の注射を受け、1日目と36日目にサンプルを提供されたSARS-CoV-2未経験の参加者における2回目のワクチン接種から14日後（36日目）のD614G変異体に対する中和抗体力価を記述することであった。プロトコールからの逸脱はなく、36 日目までに承認された COVID-19 ワクチンの接種を受けていません。中和抗体は偽ウイルス中和アッセイを使用して測定され、ここでは 2 回目の接種後 14 日までの値が示されています。二次免疫原性の目的として、ナイーブでない参加者の中和抗体を評価しました。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT04762680) に登録されており、ここで報告されているコホートへの新規参加者は受け付けられていません。調査結果：2021年2月24日から2021年3月8日までの間に登録され、無作為に割り当てられた722人の参加者のうち、721人が少なくとも1回の注射を受けた（低用量=240、中用量=239、高用量=242）。ワクチン接種後最初の7日間に少なくとも1つの有害反応（注射部位または全身性）を報告した参加者の割合は、治療群間で同様であった（低用量群では238人中217人[91%]、低用量群では213人[90%]）中用量群では237人中、高用量群では239人中218人[91%]）。これらの副反応は一過性で、ほとんどが軽度から中程度の強度で、2回目のワクチン接種後にはより高い頻度と強度で発生しました。 4 人の参加者が、即時に望まれていない有害事象を報告しました。研究者らは2例（低用量群と中用量群に各1例）はワクチン関連とみなし、2例（低用量群と高用量群に1例）は無関係とみなした。 5人の参加者が、ワクチン関連で医学的に関与した7件の有害事象を報告した（低用量群で2件、中用量グループで1件、高用量グループで4件）。ワクチン関連の重篤な有害事象や特に関心のある有害事象は報告されませんでした。 36日目の時点でSARS-CoV-2に感染していない参加者のうち、低用量群では162人中158人（98％）、中用量群では168人中166人（99％）、中用量群では166人中163人（98％）であった。高用量群では、D614G 変異体に対する中和抗体力価がベースラインから少なくとも 2 倍増加しました。未投与の参加者の36日目の中和抗体幾何平均力価（GMT）は、低用量群で2189（95％CI 1744～2746）、中用量群で2269（1792～2873）、2895（2294）であった。 -3654) 高用量グループの場合。 GMT比（36日目：1日目）は、低用量群で107（95％CI 85～135）、中用量群で110（87～140）、高用量群で141（111～179）でした。用量グループ。 1回の注射後21日後の非注射成人における中和抗体力価は、注射を受けていない成人における2回の注射後の力価よりも高い傾向があり、注射を受けていない参加者の1回注射後21日のGMTは3143（95％CI 836-）であった。低用量群では11,815人）、中用量群では2,338人（593-9,226人）、高用量群では7,069人（1,361-36,725人）であった。解釈：CoV2 preS dTM-AS03 の 2 回の注射は、SARS-CoV-2 に罹患したことがない成人と罹患していない成人において、許容できる安全性と反応原性、および強力な免疫原性を示しました。これらの結果は、一次ワクチン接種の抗原用量 10 7 μg および追加ワクチン接種の抗原用量 5 7 μg のフェーズ 3 評価への進行を裏付けました。資金提供: サノフィ・パスツールおよび生物医学先端研究開発機関。
背景：我々は、以前の第1-2相試験において、SARS-CoV-2融合前スパイク組換えタンパク質ワクチン（CoV2 preS dTM）を、さまざまなアジュバントを使用し、アジュバントなし、1回注射および2回注射の投与スケジュールで評価した。その研究の中間結果に基づいて、さらなる臨床開発のために 2 回の注射スケジュールと AS03 アジュバントを選択しました。しかし、特に高齢者では、予想よりも低い抗体反応と、2回目のワクチン接種後に予想よりも高い反応原性が観察されました。現在の研究では、第 3 相臨床試験への進行を知らせるために、AS03 をアジュバントとして添加した CoV2 preS dTM の最適化製剤の安全性と免疫原性を評価しました。方法：この第2相無作為化並行群間用量範囲試験は、既存の病状のある人、免疫不全の人（最近臓器移植または化学療法を受けた人を除く）を含む成人（18歳以上）を対象に実施された。米国とホンジュラスの20の臨床研究センターで、重篤な新型コロナウイルス感染症のリスクが潜在的に高い人々を対象とした。妊娠中または授乳中の女性、または妊娠の可能性がある女性で効果的な避妊や禁欲を行っていない女性、および新型コロナウイルス感染症ワクチンの接種を受けた女性は除外された。参加者は、対話型応答技術システムを使用して、年齢（18 ～ 59 歳および 60 歳以上）、迅速血清診断検査の結果（陽性または陰性）、および高リスクの病状（はいまたはいいえ）、固定されたCoV2 preS dTM抗原5 7μg（低用量）、10 7μg（中用量）、または15 7μg（高用量）の注射を2回（1日目と22日目）受ける。 AS03の内容です。すべての参加者と結果評価者はグループ割り当てに対してマスクされました。ワクチン調製に関与した覆面を明かしていない研究スタッフは安全性の転帰評価には関与していなかった。アッセイを実施するすべての研究室スタッフは、治療のためにマスクを受けていました。主な安全性の目的は、各候補ワクチン製剤について、すべての参加者における安全性プロファイルを説明することでした。安全性エンドポイントは、治験ワクチン（安全性分析セット）を少なくとも 1 回投与されたすべての無作為化参加者を対象に評価され、中間研究期間（43 日目まで）についてここに示されています。主な免疫原性の目的は、両方の注射を受け、1日目と36日目にサンプルを提供されたSARS-CoV-2未経験の参加者における2回目のワクチン接種から14日後（36日目）のD614G変異体に対する中和抗体力価を記述することであった。プロトコールからの逸脱はなく、36 日目までに承認された COVID-19 ワクチンの接種を受けていません。中和抗体は偽ウイルス中和アッセイを使用して測定され、ここでは 2 回目の接種後 14 日までの値が示されています。二次免疫原性の目的として、ナイーブでない参加者の中和抗体を評価しました。この試験は ClinicalTrials.gov (NCT04762680) に登録されており、ここで報告されているコホートへの新規参加者は受け付けられていません。調査結果：2021年2月24日から2021年3月8日までの間に登録され、無作為に割り当てられた722人の参加者のうち、721人が少なくとも1回の注射を受けた（低用量=240、中用量=239、高用量=242）。ワクチン接種後最初の7日間に少なくとも1つの有害反応（注射部位または全身性）を報告した参加者の割合は、治療群間で同様であった（低用量群では238人中217人[91%]、低用量群では213人[90%]）中用量群では237人中、高用量群では239人中218人[91%]）。これらの副反応は一過性で、ほとんどが軽度から中程度の強度で、2回目のワクチン接種後にはより高い頻度と強度で発生しました。 4 人の参加者が、即時に望まれていない有害事象を報告しました。研究者らは2例（低用量群と中用量群に各1例）はワクチン関連とみなし、2例（低用量群と高用量群に1例）は無関係とみなした。 5人の参加者が、ワクチン関連で医学的に関与した7件の有害事象を報告した（低用量群で2件、中用量グループで1件、高用量グループで4件）。ワクチン関連の重篤な有害事象や特に関心のある有害事象は報告されませんでした。 36日目の時点でSARS-CoV-2に感染していない参加者のうち、低用量群では162人中158人（98％）、中用量群では168人中166人（99％）、中用量群では166人中163人（98％）であった。高用量群では、D614G 変異体に対する中和抗体力価がベースラインから少なくとも 2 倍増加しました。未投与の参加者の36日目の中和抗体幾何平均力価（GMT）は、低用量群で2189（95％CI 1744～2746）、中用量群で2269（1792～2873）、2895（2294）であった。 -3654) 高用量グループの場合。 GMT比（36日目：1日目）は、低用量群で107（95％CI 85～135）、中用量群で110（87～140）、高用量群で141（111～179）でした。用量グループ。 1回の注射後21日後の非注射成人における中和抗体力価は、注射を受けていない成人における2回の注射後の力価よりも高い傾向があり、注射を受けていない参加者の1回注射後21日のGMTは3143（95％CI 836-）であった。低用量群では11,815人）、中用量群では2,338人（593-9,226人）、高用量群では7,069人（1,361-36,725人）であった。解釈：CoV2 preS dTM-AS03 の 2 回の注射は、SARS-CoV-2 に罹患したことがない成人と罹患していない成人において、許容できる安全性と反応原性、および強力な免疫原性を示しました。これらの結果は、一次ワクチン接種の抗原用量 10 7 μg および追加ワクチン接種の抗原用量 5 7 μg のフェーズ 3 評価への進行を裏付けました。資金提供: サノフィ・パスツールおよび生物医学先端研究開発機関。
BACKGROUND: We evaluated our SARS-CoV-2 prefusion spike recombinant protein vaccine (CoV2 preS dTM) with different adjuvants, unadjuvanted, and in a one-injection and two-injection dosing schedule in a previous phase 1-2 study. Based on interim results from that study, we selected a two-injection schedule and the AS03 adjuvant for further clinical development. However, lower than expected antibody responses, particularly in older adults, and higher than expected reactogenicity after the second vaccination were observed. In the current study, we evaluated the safety and immunogenicity of an optimised formulation of CoV2 preS dTM adjuvanted with AS03 to inform progression to phase 3 clinical trial. METHODS: This phase 2, randomised, parallel-group, dose-ranging study was done in adults (≥18 years old), including those with pre-existing medical conditions, those who were immunocompromised (except those with recent organ transplant or chemotherapy) and those with a potentially increased risk for severe COVID-19, at 20 clinical research centres in the USA and Honduras. Women who were pregnant or lactating or, for those of childbearing potential, not using an effective method of contraception or abstinence, and those who had received a COVID-19 vaccine, were excluded. Participants were randomly assigned (1:1:1) using an interactive response technology system, with stratification by age (18-59 years and ≥60 years), rapid serodiagnostic test result (positive or negative), and high-risk medical conditions (yes or no), to receive two injections (day 1 and day 22) of 5 7mu;g (low dose), 10 7mu;g (medium dose), or 15 7mu;g (high dose) CoV2 preS dTM antigen with fixed AS03 content. All participants and outcome assessors were masked to group assignment; unmasked study staff involved in vaccine preparation were not involved in safety outcome assessments. All laboratory staff performing the assays were masked to treatment. The primary safety objective was to describe the safety profile in all participants, for each candidate vaccine formulation. Safety endpoints were evaluated for all randomised participants who received at least one dose of the study vaccine (safety analysis set), and are presented here for the interim study period (up to day 43). The primary immunogenicity objective was to describe the neutralising antibody titres to the D614G variant 14 days after the second vaccination (day 36) in participants who were SARS-CoV-2 naive who received both injections, provided samples at day 1 and day 36, did not have protocol deviations, and did not receive an authorised COVID-19 vaccine before day 36. Neutralising antibodies were measured using a pseudovirus neutralisation assay and are presented here up to 14 days after the second dose. As a secondary immunogenicity objective, we assessed neutralising antibodies in non-naive participants. This trial is registered with ClinicalTrials.gov (NCT04762680) and is closed to new participants for the cohort reported here. FINDINGS: Of 722 participants enrolled and randomly assigned between Feb 24, 2021, and March 8, 2021, 721 received at least one injection (low dose=240, medium dose=239, and high dose=242). The proportion of participants reporting at least one solicited adverse reaction (injection site or systemic) in the first 7 days after any vaccination was similar between treatment groups (217 [91%] of 238 in the low-dose group, 213 [90%] of 237 in the medium-dose group, and 218 [91%] of 239 in the high-dose group); these adverse reactions were transient, were mostly mild to moderate in intensity, and occurred at a higher frequency and intensity after the second vaccination. Four participants reported immediate unsolicited adverse events; two (one each in the low-dose group and medium-dose group) were considered by the investigators to be vaccine related and two (one each in the low-dose and high-dose groups) were considered unrelated. Five participants reported seven vaccine-related medically attended adverse events (two in the low-dose group, one in the medium-dose group, and four in the high-dose group). No vaccine-related serious adverse events and no adverse events of special interest were reported. Among participants naive to SARS-CoV-2 at day 36, 158 (98%) of 162 in the low-dose group, 166 (99%) of 168 in the medium-dose group, and 163 (98%) of 166 in the high-dose group had at least a two-fold increase in neutralising antibody titres to the D614G variant from baseline. Neutralising antibody geometric mean titres (GMTs) at day 36 for participants who were naive were 2189 (95% CI 1744-2746) for the low-dose group, 2269 (1792-2873) for the medium-dose group, and 2895 (2294-3654) for the high-dose group. GMT ratios (day 36: day 1) were 107 (95% CI 85-135) in the low-dose group, 110 (87-140) in the medium-dose group, and 141 (111-179) in the high-dose group. Neutralising antibody titres in non-naive adults 21 days after one injection tended to be higher than titres after two injections in adults who were naive, with GMTs 21 days after one injection for participants who were non-naive being 3143 (95% CI 836-11 815) in the low-dose group, 2338 (593-9226) in the medium-dose group, and 7069 (1361-36 725) in the high-dose group. INTERPRETATION: Two injections of CoV2 preS dTM-AS03 showed acceptable safety and reactogenicity, and robust immunogenicity in adults who were SARS-CoV-2 naive and non-naive. These results supported progression to phase 3 evaluation of the 10 7mu;g antigen dose for primary vaccination and a 5 7mu;g antigen dose for booster vaccination. FUNDING: Sanofi Pasteur and Biomedical Advanced Research and Development Authority.
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