多発性硬化症の患者が障害を獲得する方法

多発性硬化症の患者は、再発関連の悪化（RAW）または再発活動（PIRA）に関係なく進行のいずれかを通じて障害を獲得します。この研究では、疾患の過程で悪化する障害に対する再発の相対的な寄与、早期進行がどのように始まるか、多発性硬化症療法が障害の蓄積を遅らせる程度に対処しています。すべての多発性硬化症の表現型と小児多発性硬化症に及ぶノバルティス・オックスフォード多発性硬化症（No.MS）データプールを使用して、15年以下の追跡調査を持つ患者27,000人の患者からの約2000 000の拡大障害状態スケール（EDSS）移行を評価しました。3つのデータセットを分析しました。（i）障害と再発が評価されたすべての観察およびランダム化比較臨床試験を含む完全な分析データセット（n = 27 328）。（ii）すべてのフェーズ3臨床試験（n = 8346）;（iii）すべてのプラセボ対照フェーズ3臨床試験（n = 4970）。生とピラの相対的な重要性を決定し、アンデルセンギルモデルを使用して全死因障害の悪化に対する再発の役割を調査し、時間を使用してマイルストーン障害レベルに到達する時間に悪化し、疾患修飾療法のメカニズムの影響を観察しました。連続マルコフモデル。ピラは疾患プロセスの早い段階で開始され、すべての表現型で発生し、疾患の進行性段階で障害蓄積の主要なドライバーになりました。再発は、障害の悪化イベントの危険性を大幅に増加させました。再発が発生した1年後（再発のない年と1年）、ハザードは31〜48％増加しました（すべてP <0.001）。既存の障害と高齢者は、不完全な再発回復の主要な危険因子でした。障害が最小限のプラセボ処理患者（EDSS 1）の場合、歩行能力の制限が増加するまで（EDSS 4）および18。48年の歩行支援（EDS 6）が必要になるまで8。95年かかりました。疾患修飾療法の患者の治療は、これらの回数をそれぞれ3。51年（95％の信頼限界：3.19、3.96）および3。09年（2.60、3.72）に大幅に遅らせました。再発寛解型の多発性硬化症の患者では、生のイベントのためにのみ悪化した患者は、PIRAイベントのある人と比較して、Milestone EDSの値に達するのに同じ時間をかけました。最速の遷移は、PIRAの患者で観察され、再発を重ねました。私たちのデータは、再発が主に多発性硬化症の初期の障害の蓄積に寄与することを確認しています。ピラは、再発寛解した多発性硬化症から始まり、疾患が進化するにつれて障害蓄積の支配的なドライバーになります。既存の障害と高齢者は、さらなる障害の蓄積の主要な危険因子です。疾患修飾療法の使用は、多発性硬化症の最も初期段階で最も高い時間を稼ぐ可能性があるため、障害を数年ごとに遅らせます。

Patients with multiple sclerosis acquire disability either through relapse-associated worsening (RAW) or progression independent of relapse activity (PIRA). This study addresses the relative contribution of relapses to disability worsening over the course of the disease, how early progression begins and the extent to which multiple sclerosis therapies delay disability accumulation. Using the Novartis-Oxford multiple sclerosis (NO.MS) data pool spanning all multiple sclerosis phenotypes and paediatric multiple sclerosis, we evaluated ∼200 000 Expanded Disability Status Scale (EDSS) transitions from >27 000 patients with ≤15 years follow-up. We analysed three datasets: (i) A full analysis dataset containing all observational and randomized controlled clinical trials in which disability and relapses were assessed (n = 27 328); (ii) all phase 3 clinical trials (n = 8346); and (iii) all placebo-controlled phase 3 clinical trials (n = 4970). We determined the relative importance of RAW and PIRA, investigated the role of relapses on all-cause disability worsening using Andersen-Gill models and observed the impact of the mechanism of worsening and disease-modifying therapies on the time to reach milestone disability levels using time continuous Markov models. PIRA started early in the disease process, occurred in all phenotypes and became the principal driver of disability accumulation in the progressive phase of the disease. Relapses significantly increased the hazard of all-cause disability worsening events; following a year in which relapses occurred (versus a year without relapses), the hazard increased by 31-48% (all P < 0.001). Pre-existing disability and older age were the principal risk factors for incomplete relapse recovery. For placebo-treated patients with minimal disability (EDSS 1), it took 8.95 years until increased limitation in walking ability (EDSS 4) and 18.48 years to require walking assistance (EDSS 6). Treating patients with disease-modifying therapies delayed these times significantly by 3.51 years (95% confidence limit: 3.19, 3.96) and 3.09 years (2.60, 3.72), respectively. In patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, those who worsened exclusively due to RAW events took a similar length of time to reach milestone EDSS values compared with those with PIRA events; the fastest transitions were observed in patients with PIRA and superimposed relapses. Our data confirm that relapses contribute to the accumulation of disability, primarily early in multiple sclerosis. PIRA begins in relapsing-remitting multiple sclerosis and becomes the dominant driver of disability accumulation as the disease evolves. Pre-existing disability and older age are the principal risk factors for further disability accumulation. The use of disease-modifying therapies delays disability accrual by years, with the potential to gain time being highest in the earliest stages of multiple sclerosis.