アデニンの過負荷は、ヒト原発性近位尿細管上皮細胞の泥棒を誘導します

結晶性腎症の病因は、尿筋内結晶、管状閉塞、細胞死の沈着を伴います。たとえば、腎臓尿細管内の8-ジヒドロキシアデニン（DHA）結晶の堆積は、ヒトにおけるアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼの遺伝性欠乏または前臨床モデルのアデニン過負荷によって引き起こされます。しかし、アデニン/DHA誘発性腎症における尿細管細胞消耗の下流の病理生物学的パターンは、あまり理解されていないままです。この研究では、次のように調査しました。（i）実験的ラットモデルおよびヒト原発性近位尿細管上皮細胞（PTEC）におけるアデニン誘発尿細管細胞死のモード。（ii）新規細胞死阻害剤としてのフラボノイドバイケリンの治療効果。アデニンダイエット誘発性結晶腎症のラットモデルでは、尿細管鉄の沈着と脂質過酸化のレベルが大幅に上昇した（4-ヒドロキシノンネル; 4-HNE）が検出されました。この表現型は、調節された壊死の新しい形態であるフェロプトーシスを示しています。ヒト一次PTECの培養では、アデニン過負荷誘発性ミトコンドリアスーパーオキシドレベル、ミトコンドリア脱分極、DNA損傷、および壊死性細胞死が未治療のPTECと比較して有意に増加しました。アデニン刺激PTECの分子尋問は、脂質修復酵素ペルオキシダーゼ4（GPX4）の有意な減少と、未処理のPTECと比較して4-HNEの有意な増加を明らかにし、フェロプトーシス細胞死の概念をサポートしました。さらに、バイケリン治療は、ミトコンドリア抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼ2（SOD2）を選択的に調節することにより、アデニン刺激PTECのフェロプトーシスを阻害し、したがって、ミトコンドリアスーパーオキシド産生およびDNA損傷を抑制しました。これらのデータは、アデニン誘発性腎症におけるPTEC壊死の主要なパターンとしてフェロプトーシスを特定し、バイカレインをフェロプトーシス関連結晶腎症の臨床管理のための潜在的な治療ツールとして確立します（例えば、DHA腎症、腎症、白化酸化剤）。

The pathogenesis of crystal nephropathy involves deposition of intratubular crystals, tubular obstruction and cell death. The deposition of 8-dihydroxyadenine (DHA) crystals within kidney tubules, for instance, is caused by a hereditary deficiency of adenine phosphoribosyl transferase in humans or adenine overload in preclinical models. However, the downstream pathobiological patterns of tubular cell attrition in adenine/DHA-induced nephropathy remain poorly understood. In this study, we investigated: (i) the modes of adenine-induced tubular cell death in an experimental rat model and in human primary proximal tubular epithelial cells (PTEC); and (ii) the therapeutic effect of the flavonoid baicalein as a novel cell death inhibitor. In a rat model of adenine diet-induced crystal nephropathy, significantly elevated levels of tubular iron deposition and lipid peroxidation (4-hydroxynonenal; 4-HNE) were detected. This phenotype is indicative of ferroptosis, a novel form of regulated necrosis. In cultures of human primary PTEC, adenine overload-induced significantly increased mitochondrial superoxide levels, mitochondrial depolarisation, DNA damage and necrotic cell death compared with untreated PTEC. Molecular interrogation of adenine-stimulated PTEC revealed a significant reduction in the lipid repair enzyme glutathione peroxidase 4 (GPX4) and the significant increase in 4-HNE compared with untreated PTEC, supporting the concept of ferroptotic cell death. Moreover, baicalein treatment inhibited ferroptosis in adenine-stimulated PTEC by selectively modulating the mitochondrial antioxidant enzyme superoxide dismutase 2 (SOD2) and thus, suppressing mitochondrial superoxide production and DNA damage. These data identify ferroptosis as the primary pattern of PTEC necrosis in adenine-induced nephropathy and establish baicalein as a potential therapeutic tool for the clinical management of ferroptosis-associated crystal nephropathies (e.g., DHA nephropathy, oxalate nephropathy).