MicroRNA-223-3P AMPK経路を標的とすることにより、心筋酸化ストレスとプログラムされた細胞死を緩和することにより、放射線誘発性心臓毒性から保護します

目的：放射線療法は癌患者の生存率を改善しますが、避けられない合併症も含まれます。放射線誘発性心疾患（RIHD）は、最も深刻な合併症、特に胸部腫瘍の放射線療法の1つであり、心臓酸化ストレス障害とプログラムされた細胞死を特徴としています。現在、RIHDの効果的な治療戦略はありません。さらに、進行中に逆転することはできません。この研究の目的は、RIHDのmicroRNA-223-3p（miR-223-3p）の役割と潜在的なメカニズムを調査することを目的としています。方法：マウスにmiR-223-3p模倣、阻害剤、または尾静脈内のそれぞれのコントロールを注射し、3日後に16週間20 gyの全心臓照射（WHI）を1回投与してRIHDマウスモデルを構築しました。。アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）またはホスホジエステラーゼ4D（PDE4D）、化合物C（COMPC）およびAAV9-SHPDE4Dを阻害するために使用しました。結果：WHI治療は、心臓のmiR-223-3pの発現を有意に阻害しました。さらに、miR-223-3pのレベルは、放射線時間依存的に減少しました。miR-223-3pは、RIHDマウスのアポトーシス、酸化的損傷、および心機能障害を悪化させた一方、miR-223-3p阻害剤は大幅に緩和されました。さらに、miR-223-3p模倣は、AMPKを活性化することによりwhi誘発性心筋損傷を改善し、compcによるampkの阻害がmiR-223-3p模倣のこれらの保護効果を完全にブロックすることがわかりました。さらなる研究では、miR-223-3pは、AAV9-SHPDE4DによってPDE4Dのタンパク質レベルを低下させ、PDE4Dを阻害することが、miR-223-3p阻害剤によって媒介されるwhi誘発性心筋損傷をブロックすることがわかった。結論：miR-223-3pは、PDE4D調節によりAMPKを活性化することにより、抗酸化および抗酸化細胞死のメカニズムを介してwhi誘導RIHDを改善します。miR-223-3p模倣は、RIHDの治療に潜在的な値を示します。

Objectives: Radiotherapy improves the survival rate of cancer patients, yet it also involves some inevitable complications. Radiation-induced heart disease (RIHD) is one of the most serious complications, especially the radiotherapy of thoracic tumors, which is characterized by cardiac oxidative stress disorder and programmed cell death. At present, there is no effective treatment strategy for RIHD; in addition, it cannot be reversed when it progresses. This study aims to explore the role and potential mechanism of microRNA-223-3p (miR-223-3p) in RIHD. Methods: Mice were injected with miR-223-3p mimic, inhibitor, or their respective controls in the tail vein and received a single dose of 20 Gy whole-heart irradiation (WHI) for 16 weeks after 3 days to construct a RIHD mouse model. To inhibit adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) or phosphodiesterase 4D (PDE4D), compound C (CompC) and AAV9-shPDE4D were used. Results: WHI treatment significantly inhibited the expression of miR-223-3p in the hearts; furthermore, the levels of miR-223-3p decreased in a radiation time-dependent manner. miR-223-3p mimic significantly relieved, while miR-223-3p inhibitor aggravated apoptosis, oxidative damage, and cardiac dysfunction in RIHD mice. In addition, we found that miR-223-3p mimic improves WHI-induced myocardial injury by activating AMPK and that the inhibition of AMPK by CompC completely blocks these protective effects of miR-223-3p mimic. Further studies found that miR-223-3p lowers the protein levels of PDE4D and inhibiting PDE4D by AAV9-shPDE4D blocks the WHI-induced myocardial injury mediated by miR-223-3p inhibitor. Conclusion: miR-223-3p ameliorates WHI-induced RIHD through anti-oxidant and anti-programmed cell death mechanisms via activating AMPK by PDE4D regulation. miR-223-3p mimic exhibits potential value in the treatment of RIHD.