SMCHD1バリアントを伴うArhinia患者の断面神経筋表現型研究研究

背景と目的：facioscosculohumeral筋ジストロフィー2型（FSHD2）およびArhiniaは、同じ遺伝子の病原性変異体によって引き起こされる2つの異なる障害です：SMCHD1。この表現型の発散の根底にあるメカニズムは不明のままです。この研究では、SMCHD1バリアントによって引き起こされたArhiniaの個人の神経筋表現型を特徴付け、それらの複雑な遺伝的およびエピジェネティックな基準を分析してFSHD2のリスクを評価します。 方法：Arhinia、鼻血形成症、または異常を含む先天性鼻の異常を持つ11人の個人は、神経筋検査、遺伝子検査、筋肉超音波、および筋肉MRIを受けました。FSHD2のリスクは、4Q35ハプロタイプ、D4Z4反復長、およびメチル化プロファイルの遺伝的およびエピジェネティックな分析を組み合わせて決定しました。また、これらの個体とFSHD2が確認された人と皮膚芽細胞または皮膚線維芽細胞（それぞれ筋原性分化またはエピジェネティックな伝染性拡散化）における病原性DUX4 mRNAの発現レベルを比較しました。 結果：SMCHD1のエクソン3-11において、まれで病原性のヘテロ接合ミスセンス変異体を持つ11人の個人のうち、サブセット（n = 3/11; 1人、女性2人、25〜51歳）のみが厳密な遺伝的およびエピジェネティックに会いましたFSHD2の基準（D4Z4は、4QAハプロタイプとD4Z4メチル化<30％を使用してCISで単位の長さを繰り返します。3人の個人のいずれも、FSHD2と一致する典型的な臨床症状や筋肉のイメージング所見を持っていませんでした。しかし、FSHD2の寛容な遺伝的およびエピジェネティックな基準を満たすArhiniaの患者は、薬物治療によるエピジェネティックな脱再抑制および筋原性分化を受けている原発性筋芽細胞の下で、皮膚線維芽細胞にいくつかのDux4発現を示しました。 議論：この断面研究では、FSHD2の完全な遺伝的およびエピジェネティックな基準を満たしているArhiniaの患者を特定し、FSHD-Dux4脱抑制とin vitroでの発現の分子特徴を典型的な臨床病理学的に明らかにしないin vitroで発現することを示しました。FSHD2の表現型。FSHD2とArhiniaの表現型の間の明確な二分法は、それ以外の場合はDux4遺伝子座にもかかわらず、スイッチとして動作していると思われる新規疾患修飾因子の存在を意味し、1つの表現型ではなく、1つの表現型をもたらします。これらの疾患修正因子の特定とさらなる理解は、両方の疾患に治療的影響を伴う貴重な洞察を提供します。

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2 (FSHD2) and arhinia are 2 distinct disorders caused by pathogenic variants in the same gene: SMCHD1. The mechanism underlying this phenotypic divergence remains unclear. In this study, we characterize the neuromuscular phenotype of individuals with arhinia caused by SMCHD1 variants and analyze their complex genetic and epigenetic criteria to assess their risk for FSHD2. METHODS: Eleven individuals with congenital nasal anomalies, including arhinia, nasal hypoplasia, or anosmia, underwent a neuromuscular examination, genetic testing, muscle ultrasound, and muscle MRI. Risk for FSHD2 was determined by combined genetic and epigenetic analysis of 4q35 haplotype, D4Z4 repeat length, and methylation profile. We also compared expression levels of pathogenic DUX4 mRNA in primary myoblasts or dermal fibroblasts (upon myogenic differentiation or epigenetic transdifferentiation, respectively) in these individuals vs those with confirmed FSHD2. RESULTS: Among the 11 individuals with rare, pathogenic, heterozygous missense variants in exons 3-11 of SMCHD1, only a subset (n = 3/11; 1 male, 2 female; age 25-51 years) met the strict genetic and epigenetic criteria for FSHD2 (D4Z4 repeat unit length <21 in cis with a 4qA haplotype and D4Z4 methylation <30%). None of the 3 individuals had typical clinical manifestations or muscle imaging findings consistent with FSHD2. However, the patients with arhinia meeting the permissive genetic and epigenetic criteria for FSHD2 displayed some DUX4 expression in dermal fibroblasts under the epigenetic de-repression by drug treatment and in the primary myoblasts undergoing myogenic differentiation. DISCUSSION: In this cross-sectional study, we identified patients with arhinia who meet the full genetic and epigenetic criteria for FSHD2 and display the molecular hallmark of FSHD-DUX4 de-repression and expression in vitro-but who do not manifest with the typical clinicopathologic phenotype of FSHD2. The distinct dichotomy between FSHD2 and arhinia phenotypes despite an otherwise poised DUX4 locus implies the presence of novel disease-modifying factors that seem to operate as a switch, resulting in one phenotype and not the other. Identification and further understanding of these disease-modifying factors will provide valuable insight with therapeutic implications for both diseases.