腫瘍組織におけるクローン拡大したTreg細胞のCCR8標的特異的枯渇は、長期にわたる記憶とともに強力な腫瘍免疫を呼び起こす

FOXP3を発現するCD25+ CD4+調節T細胞（Treg）は、腫瘍組織に豊富です。ここでは、腫瘍Tregが腫瘍関連抗原によって活性化されて抗腫瘍免疫応答を抑制した後にクローン的に拡大すると仮定すると、T細胞受容体クロノ型と遺伝子発現プロファイルによってそれらを特徴付けるために腫瘍Tregの単一細胞分析を実施しました。腫瘍組織に存在する多細分Tregがケモカイン受容体CCR8を主に発現していることがわかりました。マウスとヒトでは、CCR8+ Tregsはさまざまな癌の腫瘍Tregの30〜80％を構成し、他の組織ではTregの10％未満を構成しましたが、ほとんどの腫瘍浸潤の従来のT細胞（TCONV）はCCR8-CCR8+腫瘍TREGが高度に区別され、機能的に安定しています。細胞枯渇抗CCR8モノクローナル抗体（MABS）の投与は、実際にマルチクローン腫瘍Tregを選択的に排除し、マウスの確立された腫瘍の治療につながりました。この治療により、腫瘍抗原特異的なものを含むCD8+エフェクターTCONVが拡大し、PD-1免疫チェックポイント遮断によって誘導されるものよりも活性化され、疲労が少なかった。抗CCR8 MAB治療は、腫瘍根絶後数ヶ月後に接種された同じ腫瘍細胞株に対する強い二次免疫応答も誘発し、腫瘍反応性の多細胞Tregの除去が記憶型腫瘍特異的エフェクターTCONVを誘導するのに十分であることを示しています。このような強力な腫瘍免疫の誘導にもかかわらず、抗CCR8 mAb治療はマウスの最小限の自己免疫を誘発し、腫瘍を根絶したが重度の自己免疫疾患を誘発する全身性Treg枯渇とは対照的です。したがって、細胞枯渇抗CCR8 mAb治療により限られた期間、腫瘍組織のクローン拡大TREGの特異的除去は、長期にわたる記憶を持つ強力な腫瘍免疫を生成し、有害な自己免疫なしに生成する可能性があります。

Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells (Tregs) are abundant in tumor tissues. Here, hypothesizing that tumor Tregs would clonally expand after they are activated by tumor-associated antigens to suppress antitumor immune responses, we performed single-cell analysis on tumor Tregs to characterize them by T cell receptor clonotype and gene-expression profiles. We found that multiclonal Tregs present in tumor tissues predominantly expressed the chemokine receptor CCR8. In mice and humans, CCR8+ Tregs constituted 30 to 80% of tumor Tregs in various cancers and less than 10% of Tregs in other tissues, whereas most tumor-infiltrating conventional T cells (Tconvs) were CCR8- CCR8+ tumor Tregs were highly differentiated and functionally stable. Administration of cell-depleting anti-CCR8 monoclonal antibodies (mAbs) indeed selectively eliminated multiclonal tumor Tregs, leading to cure of established tumors in mice. The treatment resulted in the expansion of CD8+ effector Tconvs, including tumor antigen-specific ones, that were more activated and less exhausted than those induced by PD-1 immune checkpoint blockade. Anti-CCR8 mAb treatment also evoked strong secondary immune responses against the same tumor cell line inoculated several months after tumor eradication, indicating that elimination of tumor-reactive multiclonal Tregs was sufficient to induce memory-type tumor-specific effector Tconvs. Despite induction of such potent tumor immunity, anti-CCR8 mAb treatment elicited minimal autoimmunity in mice, contrasting with systemic Treg depletion, which eradicated tumors but induced severe autoimmune disease. Thus, specific removal of clonally expanding Tregs in tumor tissues for a limited period by cell-depleting anti-CCR8 mAb treatment can generate potent tumor immunity with long-lasting memory and without deleterious autoimmunity.