化学誘発性肝脂肪症における核内受容体肝臓X（LXR）および妊娠X（PXR）の役割を定量的に評価する生物学的に基づいたモデル

肝臓の脂肪症は、肝細胞のトリグリセリドの形での遊離脂肪酸（FFA）の細胞内増加によって特徴付けられます。この肝臓の有害な結果は、薬物や環境毒物への暴露など、多くの要因によって引き起こされる可能性があります。機械的には、肝臓での脂質の蓄積は、高脂肪含有量の食事を介した血清からのFFAのde novo合成や摂取などのいくつかのメカニズムを介して行われます。肝臓内のFFAのde novo合成は、肝臓x受容体（LXR）によって媒介され、肝臓への取り込みは妊娠X受容体（PXR）を介して媒介されます。化学生理学的にベースの薬物動態（PBPK）モデルを肝臓脂質恒常性の定量的毒物学システム（QTS）モデルと統合することにより、LXRおよびPXRの活性化を介してFFAS肝含有量に対する化学曝露の影響を調査しました。LXRおよび/またはPXRの3つの既知のアゴニストがモデル化されました：T0901317（両方の受容体の拮抗薬）、GW3965（LXRのみ）、およびリファンピシン（PXRのみ）。モデルの予測により、T0901317が肝臓で最も多くのFFAの蓄積を引き起こし、その後にリファンピシン、GW3965が続くことが示されました。これらのモデリングの結果は、肝臓への血清FFAの取り込みのためのPXR活性化の重要性を強調していると同時に、通常の環境暴露レベルで肝臓に脂質のかなりの蓄積を引き起こすのに十分ではない可能性があることを示唆しています。さらに、全体的なPBPK肝脂質の定量モデルを使用して、核内受容体と曝露レベルを活性化するin vitroの可能性を考慮して、in vivo肝脂質含有量の蓄積を引き起こす可能性を化学物質をスクリーニングすることができます。

Hepatic steatosis is characterized by the intracellular increase of free fatty acids (FFAs) in the form of triglycerides in hepatocytes. This hepatic adverse outcome can be caused by many factors, including exposure to drugs or environmental toxicants. Mechanistically, accumulation of lipids in the liver can take place via several mechanisms such as de novo synthesis and/or uptake of FFAs from serum via high fat content diets. De novo synthesis of FFAs within the liver is mediated by the liver X receptor (LXR), and their uptake into the liver is mediated through the pregnane X receptor (PXR). We investigated the impact of chemical exposure on FFAs hepatic content via activation of LXR and PXR by integrating chemical-specific physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models with a quantitative toxicology systems (QTS) model of hepatic lipid homeostasis. Three known agonists of LXR and/or PXR were modeled: T0901317 (antagonist for both receptors), GW3965 (LXR only), and Rifampicin (PXR only). Model predictions showed that T0901317 caused the most FFAs build-up in the liver, followed by Rifampicin and then GW3965. These modeling results highlight the importance of PXR activation for serum FFAs uptake into the liver while suggesting that increased hepatic FAAs de novo synthesis alone may not be enough to cause appreciable accumulation of lipids in the liver under normal environmental exposure levels. Moreover, the overall PBPK-hepatic lipids quantitative model can be used to screen chemicals for their potential to cause in vivo hepatic lipid content buildup in view of their in vitro potential to activate the nuclear receptors and their exposure levels.