遺伝性膵臓癌症候群および家族性膵臓癌の分子的特徴と臨床管理

遺伝性膵臓癌は、いくつかの遺伝性遺伝子によって引き起こされます。家族性膵臓癌は、特定された遺伝的原因がない場合、膵臓癌の少なくとも2人の第一級の親relativeを持つ患者で生じる膵臓癌として定義されています。遺伝性膵臓癌症候群と家族性膵臓癌は、膵臓癌症例の約10％を占めています。BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、CDKN2A、STK11、およびTP53およびミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、およびEPCAM）の生殖細胞変異は、よく知られている継承された感受性遺伝子の1つです。現在利用可能な標的薬には、ミスマッチ修復欠乏症の症例に対する変異BRCAおよび免疫チェックポイント阻害剤の場合のポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤（PARP）が含まれます。BRCA1/2などの遺伝性膵臓癌感受性遺伝子のヘテロ接合性の喪失は、PARP阻害剤に対する発がんおよび感受性に重要な役割を果たします。全ゲノムシーケンスによって特定された署名3は、相同組換え欠乏症と標的療法に対する感受性にも関連しています。このレビューでは、影響を受けていない高リスク症例の遺伝性膵臓癌症候群の分子的特徴と治療と治療を要約します。また、トランスジェニックマウスモデルをレビューして、遺伝性膵臓癌の発がん性をよりよく理解します。

Hereditary pancreatic cancers are caused by several inherited genes. Familial pancreatic cancer is defined as pancreatic cancer arising in a patient with at least two first-degree relatives with pancreatic cancer in the absence of an identified genetic cause. Hereditary pancreatic cancer syndromes and familial pancreatic cancers account for about 10% of pancreatic cancer cases. Germline mutations in BRCA1, BRCA2, ATM, PALB2, CDKN2A, STK11, and TP53 and mismatch repair genes (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, and EPCAM) are among the well-known inherited susceptibility genes. Currently available targeted medications include poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARP) for cases with mutant BRCA and immune checkpoint inhibitors for cases with mismatch repair deficiency. Loss of heterozygosity of hereditary pancreatic cancer susceptibility genes such as BRCA1/2 plays a key role in carcinogenesis and sensitivity to PARP inhibitors. Signature 3 identified by whole genome sequencing is also associated with homologous recombination deficiency and sensitivity to targeted therapies. In this review, we summarize molecular features and treatments of hereditary pancreatic cancer syndromes and surveillance procedures for unaffected high-risk cases. We also review transgenic murine models to gain a better understanding of carcinogenesis in hereditary pancreatic cancer.