リボフラビンバイオシンセティック経路の増強は、粘膜関連の不変T（MAIT）細胞の活性化を促進し、結核菌の毒性を減少させます

粘膜関連の不変T（MAIT）細胞は、抗菌防御に重要な役割を果たします。マイコバクテリアリガンドとMAIT細胞と結核（TB）の臨床関連の理解が高まっているにもかかわらず、結核感染症に対するマイコバクテリウムに対する保護機能は不明のままです。ここでは、リボフラビンバイオシンセティック経路の重要な遺伝子を過剰発現させると、MAIT細胞の活性化が拡張され、in vivoでの結核症の毒性が減衰することを示します。さらに、MAITHLO C57BL/6JマウスよりもMaithi Cast/EIJマウスの結核感染症のより大きな制御を観察し、結核に対するMAIT細胞の保護的役割を強調しました。また、ルマジン合成酵素遺伝子ribHの過剰発現を介してMR1リガンドを使用してマイコバクテリウムBCGを内因的にアジュバントし、M。tuberculosis感染のマウスモデルにおけるその保護効果を評価しました。全体として、我々の発見は、MAIT細胞が結核に対する宿主保護を付与し、リボフラビン生体感覚経路における遺伝子の過剰発現がM.結核性毒性を減衰させることを示しています。MAIT細胞媒介免疫を強化することは、結核に対するワクチンの改善に向けて新しいアプローチを提供する可能性もあります。重要性粘膜関連の不変T（MAIT）細胞は、リボフラビン生合成経路に由来する微生物リガンドを認識し、抗菌薬免疫応答を媒介する生来リンパ球の重要なサブセットです。調節されたMAIT細胞応答は、結核のさまざまな形で注目されています。しかし、MAIT細胞の存在量の増加が結核疾患から保護しているかどうかは不明でした。この研究では、Mycobacterial MAIT細胞リガンドの増強により、結核症の毒性が低下し、MAIT細胞の存在量が増加するとMAIT細胞の活性化が高くなることが示されています。また、私たちの研究は、MR1リガンドを使用して従来のBCGワクチンをMAIT細胞の活性化を増強する内因的にアジュバントする可能性を強調しています。この研究では、結核菌の毒性と結核に対する宿主免疫におけるリボフラビン生体感覚経路とMAIT細胞の活性化の役割に関する現在の知識を高めています。

Mucosa-associated invariant T (MAIT) cells play a critical role in antimicrobial defense. Despite increased understanding of their mycobacterial ligands and the clinical association of MAIT cells with tuberculosis (TB), their function in protection against Mycobacterium tuberculosis infection remains unclear. Here, we show that overexpressing key genes of the riboflavin-biosynthetic pathway potentiates MAIT cell activation and results in attenuation of M. tuberculosis virulence in vivo. Further, we observed greater control of M. tuberculosis infection in MAIThi CAST/EiJ mice than in MAITlo C57BL/6J mice, highlighting the protective role of MAIT cells against TB. We also endogenously adjuvanted Mycobacterium bovis BCG with MR1 ligands via overexpression of the lumazine synthase gene ribH and evaluated its protective efficacy in the mouse model of M. tuberculosis infection. Altogether, our findings demonstrate that MAIT cells confer host protection against TB and that overexpression of genes in the riboflavin-biosynthetic pathway attenuates M. tuberculosis virulence. Enhancing MAIT cell-mediated immunity may also offer a novel approach toward improved vaccines against TB. IMPORTANCE Mucosa-associated invariant T (MAIT) cells are an important subset of innate lymphocytes that recognize microbial ligands derived from the riboflavin biosynthesis pathway and mediate antimicrobial immune responses. Modulated MAIT cell responses have been noted in different forms of tuberculosis. However, it has been unclear if increased MAIT cell abundance is protective against TB disease. In this study, we show that augmentation of the mycobacterial MAIT cell ligands leads to higher MAIT cell activation with reduced M. tuberculosis virulence and that elevated MAIT cell abundance confers greater control of M. tuberculosis infection. Our study also highlights the potential of endogenously adjuvanting the traditional BCG vaccine with MR1 ligands to augment MAIT cell activation. This study increases current knowledge on the roles of the riboflavin-biosynthetic pathway and MAIT cell activation in M. tuberculosis virulence and host immunity against TB.