多焦点脳微小炎症は、性依存的に初期のアルツハイマー病の病理を調節する

アルツハイマー病（AD）は、認知症の主な原因を構成し、男性よりも多くの女性に影響を与えます。これは、進行性認知機能低下に関連するアミロイド-β（Aβ）の沈着および神経原線維変化（NFTS）形成によって特徴付けられます。証拠は、ADの発症が、AD患者の約半分で発生する血管の病理によって引き起こされる脳微小侵入の有病率を増加させることを示しています。このプロジェクトでは、多焦点脳微小炎症が若いAPP/PS1マウスの性依存的に初期のAD様病理の進行に決定的に影響すると仮定しました。この目的のために、微小血管系の散発性閉塞を介して、APP/PS1マウスの多焦点微小侵入因子をモデル化するための新しいアプローチを使用しました。我々の発見は、微小侵入が男性と雌のAPP/PS1マウスの脳の可溶性Aβレベルに影響を与えることなくAβ堆積物を減少させ、男性の急速で長期にわたる認知障害を引き起こし、女性の軽度で一時的な認知機能低下を引き起こすことを示しています。オスのAPP/PS1マウスでは、微小侵入が急性低灌流を引き起こし、それに続いて慢性過灌流が行われました。一方、雌APP/PS1マウスでは、微小侵入は急性低灌流を引き起こし、慢性期に回収されました。マイクロインファークは、女性APP/PS1マウスでより強力に病変部位への末梢単球の堅牢なミクログリアの活性化と動員を引き起こし、おそらくAβ沈着の減少を占めています。最後に、ADのシナプスおよび神経機能障害の媒介に重要な役割を果たすDickkopf-1（DKK1）の発現は、男性APP/PS1マウスの病変部位で強く誘導され、その発現は女性で減少しました。我々の発見は、多焦点微小侵入肥沃度が、神経血管カップリング、炎症反応、およびDKK1発現の調節を介してAβ病理学で若い女性と比較して、若い雄の若い女性とより強力にAD病理をより強化することを示唆しています。我々の結果は、微小侵入の影響をAD診断、予後、および治療法において考慮すべきであることを示唆しています。

Alzheimer's disease (AD) constitutes a major cause of dementia, affecting more women than men. It is characterized by amyloid-β (Aβ) deposition and neurofibrillary tangles (NFTs) formation, associated with a progressive cognitive decline. Evidence indicates that AD onset increases the prevalence of cerebral microinfarcts caused by vascular pathologies, which occur in approximately in half of AD patients. In this project, we postulated that multifocal cerebral microinfarcts decisively influence early AD-like pathology progression in a sex dependent manner in young APP/PS1 mice. For this purpose, we used a novel approach to model multifocal microinfarcts in APP/PS1 mice via the sporadic occlusions of the microvasculature. Our findings indicate that microinfarcts reduced Aβ deposits without affecting soluble Aβ levels in the brain of male and female APP/PS1 mice, while causing rapid and prolonged cognitive deficits in males, and a mild and transient cognitive decline in females. In male APP/PS1 mice, microinfarcts triggered an acute hypoperfusion followed by a chronic hyperperfusion. Whereas in female APP/PS1 mice, microinfarcts caused an acute hypoperfusion, which was recovered in the chronic phase. Microinfarcts triggered a robust microglial activation and recruitment of peripheral monocytes to the lesion sites and Aβ plaques more potently in female APP/PS1 mice, possibly accounting for the reduced Aβ deposition. Finally, expression of Dickkopf-1 (DKK1), which plays a key role in mediating synaptic and neuronal dysfunction in AD, was strongly induced at the lesion sites of male APP/PS1 mice, while its expression was reduced in females. Our findings suggest that multifocal microinfarcts accelerate AD pathology more potently in young males compared to young females independently upon Aβ pathology via modulation of neurovascular coupling, inflammatory response, and DKK1 expression. Our results suggest that the effects of microinfarcts should be taken into consideration in AD diagnosis, prognosis, and therapies.