がん免疫療法時代におけるトリプトファン異化を標的とする：課題と視点

必須アミノ酸であるトリプトファン（TRP）の代謝は、腫瘍細胞の固有の悪性特性を促進する主要な代謝経路であり、抗腫瘍免疫を制限し、したがってがん免疫療法の薬物開発標的として出現します。3つのサイトゾル酵素、すなわちインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、IDO2およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO2）は、キニュレニン（kyn）へのTRPの分解（kyn）への分解の最初の格子制限ステップを触媒します。主に、多くの種類の癌におけるアリール炭化水素受容体（AHR）活性化を介して。抗腫瘍免疫応答を回復し、他の免疫療法と相乗的にすることにより、IDO1阻害剤の奨励する前臨床データは、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせると臨床的成功に劇的に失敗し、組み合わせアプローチの議論を再燃させました。このレビューでは、i）この経路を免疫腫瘍学に関連する標的として強調するTRP異化代謝産物の免疫調節的役割に関する包括的な証拠を提供する、ii）この失敗に貢献し、最後に、iii）TRP異化の分子と免疫療法の時代の課題と視点を標的とする革新的な抗腫瘍免疫療法の現在の最先端の代替アプローチについて議論します。

Metabolism of tryptophan (Trp), an essential amino acid, represent a major metabolic pathway that both promotes tumor cell intrinsic malignant properties as well as restricts antitumour immunity, thus emerging as a drug development target for cancer immunotherapy. Three cytosolic enzymes, namely indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), IDO2 and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO2), catalyzes the first-rate limiting step of the degradation of Trp to kynurenine (Kyn) and modulates immunity toward immunosuppression mainly through the aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation in numerous types of cancer. By restoring antitumor immune responses and synergizing with other immunotherapies, the encouraging preclinical data of IDO1 inhibitors has dramatically failed to translate into clinical success when combined with immune checkpoints inhibitors, reigniting the debate of combinatorial approach. In this review, we i) provide comprehensive evidences on immunomodulatory role of the Trp catabolism metabolites that highlight this pathway as relevant target in immuno-oncology, ii)ii) discuss underwhelming results from clinical trials investigating efficacy of IDO1 inhibitors and underlying mechanisms that might have contributed to this failure, and finally, iii) discuss the current state-of-art surrounding alternative approaches of innovative antitumor immunotherapies that target molecules of Trp catabolism as well as challenges and perspectives in the era of immunotherapy.