SGLT2阻害剤療法は、酸化およびERストレスの緩和を通じて、ヒトKATP誘発糖尿病のマウスモデルにおけるグルコ毒性誘発性β細胞不全を保護します

膵臓β細胞機能質量と抗糖尿病薬の反応性の進行性喪失は、糖尿病の古典的な所見であり、しばしば代償性インスリン過分泌とβ細胞の枯渇に起因します。ただし、インスリン分泌がない場合、β細胞質量と同一性の喪失は、ヒトKATP-function-offunction-of機能のマウスモデルで依然として発生します。ここでは、NDMマウスにおける機能性β細胞腫瘤のグルコ毒性誘発性喪失の根底にある時間的進行とメカニズム、およびナトリウム - グルコーストランスポーター2阻害剤（SGLT2I）療法の効果を研究しました。タモキシフェン誘導が導入遺伝子発現を誘導すると、NDMマウスは重度の糖尿病を急速に発症し、その後、インスリン含有量の予期せぬ喪失、プロインスリン処理の減少、2週間の糖尿病でのプロインスリンの増加が増加しました。これらの初期のイベントには、膵島細胞の同一性が変化することなく、β細胞酸化およびERストレスの著しい増加が伴いました。驚くべきことに、SGLT2阻害剤ダパグリフロジンによる治療は、インスリン含有量を回復し、プロインスリン：インスリン比の減少と酸化的およびERストレスの減少を回復しました。しかし、血糖の減少にもかかわらず、ダパグリフロジン療法は、β細胞質量の喪失とアイデンティティがすでに発生していた糖尿病の40日以上で開始されたときに、NDMマウスのβ細胞機能を回復するのに効果的ではありませんでした。マウスモデルからのデータは次のことを示しています。i）高血糖自体、インスリン過剰分泌は、糖尿病のβ細胞不全を促進します。SGLT2阻害剤は、糖尿病の初期段階で使用された場合に使用した場合にβ細胞不全を回復/予防しますが、β細胞質量/同一性の損失がすでに発生した場合、iv）一般的な実行経路は、異なる形態のβ細胞機能の喪失と回復の根底にあります。糖尿病。これらの結果は、糖尿病患者、特に長年の糖尿病患者の最適な治療介入に重要な臨床的影響を与える可能性があります。

Progressive loss of pancreatic β-cell functional mass and anti-diabetic drug responsivity are classic findings in diabetes, frequently attributed to compensatory insulin hypersecretion and β-cell exhaustion. However, loss of β-cell mass and identity still occurs in mouse models of human KATP-gain-of-function induced Neonatal Diabetes Mellitus (NDM), in the absence of insulin secretion. Here we studied the temporal progression and mechanisms underlying glucotoxicity-induced loss of functional β-cell mass in NDM mice, and the effects of sodium-glucose transporter 2 inhibitors (SGLT2i) therapy. Upon tamoxifen induction of transgene expression, NDM mice rapidly developed severe diabetes followed by an unexpected loss of insulin content, decreased proinsulin processing and increased proinsulin at 2-weeks of diabetes. These early events were accompanied by a marked increase in β-cell oxidative and ER stress, without changes in islet cell identity. Strikingly, treatment with the SGLT2 inhibitor dapagliflozin restored insulin content, decreased proinsulin:insulin ratio and reduced oxidative and ER stress. However, despite reduction of blood glucose, dapagliflozin therapy was ineffective in restoring β-cell function in NDM mice when it was initiated at >40 days of diabetes, when loss of β-cell mass and identity had already occurred. Our data from mouse models demonstrate that: i) hyperglycemia per se, and not insulin hypersecretion, drives β-cell failure in diabetes, ii) recovery of β-cell function by SGLT2 inhibitors is potentially through reduction of oxidative and ER stress, iii) SGLT2 inhibitors revert/prevent β-cell failure when used in early stages of diabetes, but not when loss of β-cell mass/identity already occurred, iv) common execution pathways may underlie loss and recovery of β-cell function in different forms of diabetes. These results may have important clinical implications for optimal therapeutic interventions in individuals with diabetes, particularly for those with long-standing diabetes.