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アルコール関連肝疾患（ALD）は、肝臓関連の死亡率と罹患率の主な原因です。肝臓線維症は、患者予後の最良の検証された代理マーカーのままであり、通常、ALDの主要な細胞外マトリックス（ECM）成分としてコラーゲンを検出する組織化学染色を使用して肝生検で評価されます。コラーゲンサブタイプの区別は臨床的に関心があります。彼らの切断製品を含む彼らは異なる機能を持っているからです。特定のコラーゲンサブタイプおよびその他の細胞外マトリックス（ECM）成分の生産、分布、および組成の変化、および主要な細胞源（活性化肝星細胞（AHSC）および筋線維芽細胞（MFB））のマーカーは、ALDで完全に解明されていません。私たちの目的は、ALDのAHSCおよびMFBのコラーゲンサブタイプとマーカーの段階依存発現を調査することでした。線維症段階F0-F4の49人のALD患者の肝生検を含めました。生検は、半定量的非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）活性スコア（NAS-CRN）に従って分類されました。スライドは、H＆E、Sirius Red、およびコラーゲンタイプI、III、IV、VI、およびAHSC/MFBマーカーα-SMA、オステオネクチン、およびCD271に対する抗体で免疫組織化学的に染色しました。総肝生検面積（比例領域）と比較して正の領域を計算することにより、自動デジタルイメージング分析（DIA）を使用して発現を調べました。同様に、シリウスレッドステンドスライドのDIAを使用して、コラーゲン処方エリア（CPA）を評価しました。CPAは、線維症段階（RS = 0.88、P = 5.9E-17）と高度に相関し、アクティビティスコア（RS = 0.58、P = 0.00001）と適度に相関していました。コラーゲンI型の比例面積は、F1の0.3％（±0.1）からF4（P <0.001）で10.2％（±1.6）に増加しました。コラーゲン型IIIの比例面積は、F0の0.6％（±0.2）からF4（P <0.001）で11.9％（±1.7）に増加しました。コラーゲン型IVの比例面積は、F0の17.0％（±2.5）からF4（P = 0.079）で27.0％（±3.9）に増加しました。コラーゲンタイプVIの比例面積は、F0の14.8％（±1.4）からF4（P <0.001）で31.4％（±2.4）に増加しました。α-SMAおよびCD271の比例面積は、F0での10.7％（±1.6）および6.5％（±1.0）からF4（P <0.001）で29.5％（±3.4）および22.1％（±2.2）に増加しました。オステオネクチンの比例面積は、F0-F2での1.4-1.8％からF3で3.1％（±0.5）、F4（P <0.05）で3.2％（±0.6）に増加しました。結論として、我々のデータは、コラーゲンタイプI、III、VIおよびAHSC/MFBマーカーα-SMAおよびCD271がALDの段階依存性の増加を示していることを示しています。初期のALDでは、コラーゲン型IVおよびVIは、周囲および細胞周囲線維症の重要な成分です。免疫組織化学は、ALDのECM変化を特徴付ける貴重な追加ツールです。CD271の機能的役割と、ALDの他のコラーゲンサブタイプの段階依存性発現を調査するには、さらなる研究が必要です。
アルコール関連肝疾患（ALD）は、肝臓関連の死亡率と罹患率の主な原因です。肝臓線維症は、患者予後の最良の検証された代理マーカーのままであり、通常、ALDの主要な細胞外マトリックス（ECM）成分としてコラーゲンを検出する組織化学染色を使用して肝生検で評価されます。コラーゲンサブタイプの区別は臨床的に関心があります。彼らの切断製品を含む彼らは異なる機能を持っているからです。特定のコラーゲンサブタイプおよびその他の細胞外マトリックス（ECM）成分の生産、分布、および組成の変化、および主要な細胞源（活性化肝星細胞（AHSC）および筋線維芽細胞（MFB））のマーカーは、ALDで完全に解明されていません。私たちの目的は、ALDのAHSCおよびMFBのコラーゲンサブタイプとマーカーの段階依存発現を調査することでした。線維症段階F0-F4の49人のALD患者の肝生検を含めました。生検は、半定量的非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）活性スコア（NAS-CRN）に従って分類されました。スライドは、H＆E、Sirius Red、およびコラーゲンタイプI、III、IV、VI、およびAHSC/MFBマーカーα-SMA、オステオネクチン、およびCD271に対する抗体で免疫組織化学的に染色しました。総肝生検面積（比例領域）と比較して正の領域を計算することにより、自動デジタルイメージング分析（DIA）を使用して発現を調べました。同様に、シリウスレッドステンドスライドのDIAを使用して、コラーゲン処方エリア（CPA）を評価しました。CPAは、線維症段階（RS = 0.88、P = 5.9E-17）と高度に相関し、アクティビティスコア（RS = 0.58、P = 0.00001）と適度に相関していました。コラーゲンI型の比例面積は、F1の0.3％（±0.1）からF4（P <0.001）で10.2％（±1.6）に増加しました。コラーゲン型IIIの比例面積は、F0の0.6％（±0.2）からF4（P <0.001）で11.9％（±1.7）に増加しました。コラーゲン型IVの比例面積は、F0の17.0％（±2.5）からF4（P = 0.079）で27.0％（±3.9）に増加しました。コラーゲンタイプVIの比例面積は、F0の14.8％（±1.4）からF4（P <0.001）で31.4％（±2.4）に増加しました。α-SMAおよびCD271の比例面積は、F0での10.7％（±1.6）および6.5％（±1.0）からF4（P <0.001）で29.5％（±3.4）および22.1％（±2.2）に増加しました。オステオネクチンの比例面積は、F0-F2での1.4-1.8％からF3で3.1％（±0.5）、F4（P <0.05）で3.2％（±0.6）に増加しました。結論として、我々のデータは、コラーゲンタイプI、III、VIおよびAHSC/MFBマーカーα-SMAおよびCD271がALDの段階依存性の増加を示していることを示しています。初期のALDでは、コラーゲン型IVおよびVIは、周囲および細胞周囲線維症の重要な成分です。免疫組織化学は、ALDのECM変化を特徴付ける貴重な追加ツールです。CD271の機能的役割と、ALDの他のコラーゲンサブタイプの段階依存性発現を調査するには、さらなる研究が必要です。
Alcohol-related liver disease (ALD) is the primary cause of liver-related mortality and morbidity. Liver fibrosis remains the best validated surrogate marker for patient prognosis and is usually assessed in liver biopsies using histochemical stains detecting collagen as the major extracellular matrix (ECM) component in ALD. Distinction of collagen subtypes is of clinical interest, as they, including their cleavage products, have different functions. Changes in production, distribution, and composition of specific collagen subtypes and other extracellular matrix (ECM) components as well as markers for their main cellular source (activated hepatic stellate cells (aHSCs) and myofibroblasts (MFBs)) have not been fully elucidated in ALD. Our aims were to investigate the stage-dependent expression of collagen subtypes and markers for aHSCs and MFBs in ALD. We included liver biopsies from 49 ALD patients with fibrosis stages F0-F4. Biopsies were classified according to the semi-quantitative non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score (NAS-CRN). Slides were stained with H&E, Sirius Red, and immunohistochemically with antibodies against collagen types I, III, IV and VI, and aHSC/MFB markers α-SMA, osteonectin, and CD271. Expression was examined using automated digital imaging analysis (DIA), by calculating the positive area relative to the total liver biopsy area (proportionate area). Likewise, collagen-proportionate area (CPA) was assessed using DIA of Sirius Red stained slides. CPA correlated highly with fibrosis stage (rs = 0.88, P = 5.9E-17) and moderately with activity score (rs = 0.58, P = 0.00001). Collagen type I proportionate area increased from 0.3% (± 0.1) at F1 to 10.2% (± 1.6) at F4 (P < 0.001). Collagen type III proportionate area increased from 0.6% (± 0.2) at F0 to 11.9% (± 1.7) at F4 (P < 0.001). Collagen type IV proportionate area increased from 17.0% (± 2.5) at F0 to 27.0% (± 3.9) at F4 (P = 0.079). Collagen type VI proportionate area increased from 14.8% (± 1.4) at F0 to 31.4% (± 2.4) at F4 (P < 0.001). Proportionate areas for α-SMA and CD271 increased from 10.7% (± 1.6) and 6.5% (± 1.0) at F0 to 29.5% (± 3.4) and 22.1% (± 2.2) at F4 (P < 0.001). Proportionate area for osteonectin increased from 1.4-1.8% at F0-F2 to 3.1% (± 0.5) at F3 and 3.2% (± 0.6) at F4 (P < 0.05). In conclusion, our data indicate that collagen types I, III and VI and the aHSC/MFB markers α-SMA and CD271 show a stage-dependent increase in ALD. In early ALD, collagen types IV and VI are important components of the perisinusoidal and pericellular fibrosis. Immunohistochemistry is a valuable additional tool to characterize the ECM changes in ALD. Further research is needed to explore the functional role of CD271 and the stage-dependent expression of other collagen subtypes in ALD.
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