メラノタン-IIをクリップして、複数の機能的に選択的なHMCRアゴニストを発見します

生理学的および病理学的プロセスの両方でメラノコルチン受容体（MCR）が果たす多面的な役割は、薬用化学者を刺激し、効力と選択性が向上した合成アゴニスト/拮抗薬を開発しました。ここでは、ペプチドの化学的結合を足場戦略に展開することにより、ヒトMCRS（HMCR）の強力で非選択的なアゴニストであるメラノタンII（MT-II）のラクタム環化を、異なるキシレン由来のチオーザーに置き換えました。新しく設計されたペプチドは、低ナノモルから下部微小胞子までのMCRに向かって結合親和性を示し、探索されたリンカーとHMCRへの親和性との相関関係を強調しました。親ペプチド（MT-II）とは対照的に、化合物5はHMC1Rに向けて顕著な機能的選択性を示しました。拡張されたサンプリング分子動力学シミュレーションは、採用された環化戦略がペプチドの立体配座挙動と、結果として検出されたHMC1R親和性にどのように影響するかを概説するのに役立つことがわかりました。さらに、ごく最近報告された極低温電子顕微鏡受容体構造を使用したペプチド5/HMC1R複合体のモデルが提供されました。

The pleiotropic role played by melanocortin receptors (MCRs) in both physiological and pathological processes has stimulated medicinal chemists to develop synthetic agonists/antagonists with improved potency and selectivity. Here, by deploying the Chemical Linkage of Peptide onto Scaffolds strategy, we replaced the lactam cyclization of melanotan II (MT-II), a potent and unselective agonist of human MCRs (hMCRs), with different xylene-derived thioethers. The newly designed peptides displayed binding affinities toward MCRs ranging from the low nanomolar to the sub-micromolar range, highlighting a correlation between the explored linkers and the affinity toward hMCRs. In contrast to the parent peptide (MT-II), compound 5 displayed a remarkable functional selectivity toward the hMC1R. Enhanced sampling molecular dynamics simulations were found to be instrumental in outlining how the employed cyclization strategy affects the peptides' conformational behavior and, as a consequence, the detected hMC1R affinity. Additionally, a model of the peptide 5/hMC1R complex employing the very recently reported cryogenic electron microscopy receptor structure was provided.