初期のヒトの子成長中の非定型標準骨形態遺伝性タンパク質シグナル伝達経路の動作

骨形態遺伝性タンパク質（BMP）シグナル伝達は、早期の歯の発達の調節に重要な役割を果たします。細胞外BMPリガンドは、BMPシグナル伝達経路を引き起こすために、I型およびII型膜貫通セリン/スレオニンキナーゼ受容体複合体に結合することがよく認められています。次に、細胞質の受容体活性化SMAD1/5/8は、標準的なBMPシグナル伝達経路の中心的なメディエーターであるSMAD4に結合し、核に入り、標的遺伝子発現を調節するための導入複合体を形成します。しかし、最近の研究では、SMAD1/5/8に依存しているがSMAD4独立であるマウス発達歯の非定型BMP標準シグナル伝達経路と名付けられた新規BMPを介したシグナル伝達経路の機能的操作が明らかになりました。この研究では、この非定型BMP標準シグナル伝達がヒトの歯系で保存されているかどうかを調査しました。PSMAD1/5/8は、ヒトの歯科間葉において、明確に定義されたBMPシグナル伝達標的遺伝子であるMSH Homeobox 1（MSX1）の発現に必要であることを示しましたが、実際には典型的なBMP標準シグナル伝達は初期のヒトでは動作していません歯の間葉系にPSMAD1/5/8-SMAD4複合体が存在しないこととPSMAD1/5/8の転座とBMP4によって誘導されるMSX1の発現によって証明されるように、歯の発達は発達しています。ヒトの歯科間葉細胞。さらに、RNA-SEQデータセットの統合分析は、siRNAによるSMAD4ノックダウンとの有無にかかわらず、ヒト歯科間葉系細胞のトランスクリプトームプロファイルを比較して、PSMAD1/5/8下流の標的遺伝子の変化しない発現プロファイルを示し、非定型のカノニカルBMPSMAD1/5/8のシグナル伝達経路は、ヒトの初期子成長中の歯科間葉系におけるSMAD4に依存しない方法。

Bone morphogenetic protein (BMP) signaling plays essential roles in the regulation of early tooth development. It is well acknowledged that extracellular BMP ligands bind to the type I and type II transmembrane serine/threonine kinase receptor complexes to trigger the BMP signaling pathway. Then, the receptor-activated Smad1/5/8 in cytoplasm binds to Smad4, the central mediator of the canonical BMP signaling pathway, to form transfer complexes for entering the nucleus and regulating target gene expression. However, a recent study revealed the functional operation of a novel BMP-mediated signaling pathway named the atypical BMP canonical signaling pathway in mouse developing tooth, which is Smad1/5/8 dependent but Smad4 independent. In this study, we investigated whether this atypical BMP canonical signaling is conserved in human odontogenesis. We showed that pSMAD1/5/8 is required for the expression of Msh homeobox 1 (MSX1), a well-defined BMP signaling target gene, in human dental mesenchyme, but the typical BMP canonical signaling is in fact not operating in the early human developing tooth, as evidenced by the absence of pSMAD1/5/8-SMAD4 complexes in the dental mesenchyme and translocation of pSMAD1/5/8, and the expression of MSX1 induced by BMP4 is mothers against decapentaplegic homolog 4 (SMAD4)-independent in human dental mesenchymal cells. Moreover, integrative analysis of RNA-Seq data sets comparing the transcriptome profiles of human dental mesenchymal cells with and without SMAD4 knockdown by siRNA displays unchanged expression profiles of pSMAD1/5/8 downstream target genes, further affirming the functional operation of the atypical canonical BMP signaling pathway in a SMAD1/5/8-dependent but SMAD4-independent manner in the dental mesenchyme during early odontogenesis in humans.