PI3KまたはAKT阻害剤治療中の高血糖の特性評価、管理、および危険因子

目的：ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）/プロテインキナーゼB（AKT）経路は、インスリンの感受性とグルコース代謝を制御します。高血糖は、PI3K/AKT阻害剤の最も一般的な標的副作用（AES）の1つです。いくつかのPI3KおよびAKT阻害剤は米国食品医薬品局によって承認されているか、臨床試験で研究されており、このAEを特徴付け、管理戦略の開発が不可欠です。 方法：Memorial Sloan Kettering Cancer CenterでPI3KまたはAKT阻害剤を使用して治療された血液学的または固体悪性腫瘍の患者は、この遡及的分析に含まれていました。高血糖を経験している患者の検索が実施されました。頻度、管理介入、および結果が特徴付けられました。 結果：PI3KまたはAkt阻害剤を受けた10のユニークな癌タイプを持つ491人の患者が含まれていました。患者の12％が用量中断を必要とし、患者の6％が用量減少を必要とし、患者の2％が高血糖を管理するために入院しました。β-、γ-、またはΔ-特異的なPI3K阻害剤を投与された患者の間では、イベントは発生しませんでした。PI3KまたはAKT阻害剤が高血糖のために永久に中止されたケースが1つありました。メトホルミンは、最も一般的に使用される抗糖尿病薬であり、インスリン、ナトリウムグルコース輸送タンパク質2（SGLT2）阻害剤、およびスルホニル尿素が続きました。SGLT2阻害剤は、血糖値の最大の減少と関連し、その後メトホルミンが続きました。PI3K阻害剤およびSGLT2阻害剤の患者では、少なくとも1つの真豆血糖糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）が発生しました。ボディマス指数≥25およびHba1c≥5.7は、高血糖症の発症の重要な予測因子でした。 結論：高血糖は、PI3KおよびAKT阻害剤の主要な標的副作用の1つです。抗糖尿病薬、治療の中断、および/または用量の修飾により管理しやすい。PI3K/AKT阻害剤誘発高血糖について考慮される可能性のある薬理学的介入を要約します。SGLT2阻害剤は、メトホルミン後の特に効果的なセカンドラインオプションである可能性がありますが、血糖症のDKAのリスクは低く、これは致命的です。私たちの知る限り、私たちの報告は、PI3K/AKT阻害剤を投与された患者における高血糖の最大の研究です。

PURPOSE: The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) pathway controls insulin sensitivity and glucose metabolism. Hyperglycemia is one of the most common on-target adverse effects (AEs) of PI3K/AKT inhibitors. As several PI3K and AKT inhibitors are approved by the United States Food and Drug Administration or are being studied in clinical trials, characterizing this AE and developing a management strategy is essential. METHODS: Patients with hematologic or solid malignancies treated at Memorial Sloan Kettering Cancer Center with a PI3K or AKT inhibitor were included in this retrospective analysis. A search for patients experiencing hyperglycemia was performed. The frequency, management interventions and outcomes were characterized. RESULTS: Four hundred and ninety-one patients with 10 unique cancer types who received a PI3K or AKT inhibitor were included. Twelve percent of patients required a dose interruption, 6% of patients required a dose reduction and 2% of patients were hospitalized to manage hyperglycemia. No events occurred among patients receiving β-, γ-, or δ- specific PI3K inhibitor. There was one case where the PI3K or AKT inhibitor was permanently discontinued due to hyperglycemia. Metformin was the most commonly used antidiabetic medication, followed by insulin, sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, and sulfonylurea. SGLT2 inhibitors were associated with the greatest reductions in blood sugar, followed by metformin. At least one case of euglycemic diabetic ketoacidosis (DKA) occurred in a patient on PI3K inhibitor and SGLT2 inhibitor. Body mass index ≥ 25 and HbA1c  ≥ 5.7 are were independently significant predictors of developing hyperglycemia. CONCLUSION: Hyperglycemia is one of the major on-target side effects of PI3K and AKT inhibitors. It is manageable with antidiabetic medications, treatment interruption and/or dose modification. We summarize pharmacological interventions that may be considered for PI3K/AKT inhibitor induced hyperglycemia. SGLT2-inhibitor may be a particularly effective second-line option after metformin but there is a low risk of euglycemic DKA, which can be deadly. To our knowledge, our report is the largest study of hyperglycemia in patients receiving PI3K/AKT inhibitors.