分離されたラット心臓繊維および心筋芽細胞H9C2細胞株におけるイマチニブとソラフェニブに関連するミトコンドリア毒性

チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は心臓毒性に関連しており、これはミトコンドリア毒性によって引き起こされる可能性があります。基礎となるメカニズムは現在不明であり、さらなる調査が必要です。本研究では、イマチニブとソラフェニブに関連する心臓毒性における電子伝達システム（ETS）、ミトコンドリア酸化ストレス、および細胞死のメカニズムの酵素複合体の役割をより詳細に調査することを目指しました。心筋筋芽細胞H9C2細胞をイマチニブおよびソラフェニブ（1〜100 µM）に24時間曝露した。透過性ラットの心臓繊維を両方の薬物で15分間処理しました。24時間ソラフェニブに曝露したH9C2細胞は、グルコース（解溶分解を支持する）と比較してガラクトース（ミトコンドリア代謝を支持する）の存在下で、イマチニブにさらされた場合ではない場合に、より高い膜毒性とATP枯渇を示しました。両方のTKIは、グルコース培地と比較してガラクトースにおけるミトコンドリア膜電位のより高い散逸をもたらしました。イマチニブは、両方の条件下で複合体I（CI）およびCIIIにリンクされた呼吸を阻害しました。ソラフェニブは、グルコースで培養されたH9C2細胞のCI-、CII、およびCIII結合の呼吸障害を障害しましたが、ガラクトースですべてのETS複合体を阻害しました。透過性ラット心筋筋線維では、イマチニブおよびソラフェニブへの急性暴露は、薬物の存在下でのCimおよび市民リンクの呼吸を減少させました。電子顕微鏡検査では、混乱したクリスタを伴うミトコンドリアの拡大が示されました。さらに、両方のTKIがミトコンドリアスーパーオキシドの蓄積を引き起こし、細胞GSHプールを減少させました。両方のTKIはカスパーゼ3/7の活性化を誘導し、細胞死のメカニズムとしてアポトーシスを示唆しています。イマチニブとソラフェニブは、分離されたラット心筋および血漿濃度のH9C2細胞における心臓ミトコンドリアの機能を障害しました。イマチニブとソラフェニブの両方が、ミトコンドリアのROS蓄積とアポトーシスによる細胞死に関連していたETSの酵素複合体の機能を損なっていました。

Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are associated with cardiac toxicity, which may be caused by mitochondrial toxicity. The underlying mechanisms are currently unclear and require further investigation. In the present study, we aimed to investigate in more detail the role of the enzyme complexes of the electron transfer system (ETS), mitochondrial oxidative stress, and mechanisms of cell death in cardiac toxicity associated with imatinib and sorafenib. Cardiac myoblast H9c2 cells were exposed to imatinib and sorafenib (1 to 100 µM) for 24 h. Permeabilized rat cardiac fibers were treated with both drugs for 15 min. H9c2 cells exposed to sorafenib for 24 h showed a higher membrane toxicity and ATP depletion in the presence of galactose (favoring mitochondrial metabolism) compared to glucose (favoring glycolysis) but not when exposed to imatinib. Both TKIs resulted in a higher dissipation of the mitochondrial membrane potential in galactose compared to glucose media. Imatinib inhibited Complex I (CI)- and CIII- linked respiration under both conditions. Sorafenib impaired CI-, CII-, and CIII-linked respiration in H9c2 cells cultured with glucose, whereas it inhibited all ETS complexes with galactose. In permeabilized rat cardiac myofibers, acute exposure to imatinib and sorafenib decreased CI- and CIV-linked respiration in the presence of the drugs. Electron microscopy showed enlarged mitochondria with disorganized cristae. In addition, both TKIs caused mitochondrial superoxide accumulation and decreased the cellular GSH pool. Both TKIs induced caspase 3/7 activation, suggesting apoptosis as a mechanism of cell death. Imatinib and sorafenib impaired the function of cardiac mitochondria in isolated rat cardiac fibers and in H9c2 cells at plasma concentrations reached in humans. Both imatinib and sorafenib impaired the function of enzyme complexes of the ETS, which was associated with mitochondrial ROS accumulation and cell death by apoptosis.