カンジダオーリスの血流感染は、免疫能力マウスモデルのPD-1/PD-L1免疫チェックポイント経路のアップレギュレーションを誘発します

Candida Aurisは、重症患者の死亡率が高い血流感染を引き起こす世界的に広がる酵母病原体です。ほとんどのC. auris分離株の固有の抗真菌薬耐性と多剤耐性株の脅威は、補助免疫療法戦略の必要性を生み出します。C. albicansカンジダ血症は免疫麻痺と阻害免疫チェックポイントの活性化を誘発することが示されていますが、C。auris血流感染に対する宿主の反応に関するin vivoデータは不足しています。。したがって、本明細書では、凝集フォーミングの1.5×108〜8×108酵母細胞（AR-0384）および非凝集（AR-0381）のC57BL/6マウスに静脈内に感染することにより、免疫能のあるC.オーリス敗血症モデルを開発しました。分離株。両方の分離株は、腎臓組織の再現性のある、接種依存性の罹患率、死亡率、真菌負荷の増加を引き起こしました。特に、罹患率と死亡率の結果は、真菌の負担から部分的に分離されており、宿主の免疫応答などの疾患の重症度の追加のモジュレーターの役割を示唆しています。脾臓免疫細胞のフローサイトメトリー分析により、C。aurisAR-0384に感染したマウスのマクロファージ上のT細胞上のプログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）とそのリガンドPD-L1の有意なアップレギュレーションが明らかになりました。AR-0384感染マウスからのマクロファージ上のPD-L1発現は、真菌組織の負担と強く相関していました（Spearmanのランク相関係数[ρ] = 0.95）。全体として、我々の発見は、C。aurisの敗血症がPD-1/PD-L1誘導を介して抑制免疫表現型を促進し、C。aurisのカンジダ症を緩和するための免疫療法戦略としてのPD-1/PD-L1遮断のさらなる調査をサポートすることを示唆しています。重要な医療当局は、カンジダオーリスが、その透過性、消毒手順に対する耐性、および頻繁な抗真菌薬耐性により、最も深刻な新興の院内病原体の1つであると考えています。多剤耐性C.オーリス分離株の頻度は、免疫療法を含む新しい治療プラットフォームの開発を必要とします。しかし、C。aurisとの宿主相互作用に関するin vivoデータは希少であり、C。aurisカンジダ血症の信頼できる免疫能のある哺乳類モデルの欠如によって悪化します。ここでは、免疫能のC57BL/6マウスのC. auris敗血症モデルについて説明し、異なるクレードからの凝集形成および非凝集的参照分離株の両方で、再現性および接種依存性急性感染を示します。さらに、C。aurisの敗血症が感染したマウスのPD-1/PD-L1免疫チェックポイント経路のアップレギュレーションを誘発し、免疫チェックポイント遮断の治療上の利点の可能性を高めることを示しています。C. auris敗血症の免疫能のモデルは、免疫チェックポイントの遮断と抗真菌による併用療法を徹底的に調査するための容易な前臨床プラットフォームを提供する可能性があります。

Candida auris is a globally spreading yeast pathogen causing bloodstream infections with high mortality in critically ill patients. The inherent antifungal drug resistance of most C. auris isolates and threat of multidrug-resistant strains create a need for adjunct immunotherapeutic strategies. While C. albicans candidemia was shown to induce immune paralysis and activation of inhibitory immune checkpoints, in vivo data on host responses to C. auris bloodstream infection are lacking as is an immunocompetent murine infection model to study the immunopathology and immunotherapy of C. auris sepsis. Therefore, herein, we developed an immunocompetent C. auris sepsis model by intravenously infecting C57BL/6 mice with 1.5 × 108 to 8 × 108 yeast cells of aggregate-forming (AR-0384) and nonaggregative (AR-0381) C. auris reference isolates. Both isolates caused reproducible, inoculum-dependent increasing morbidity, mortality, and fungal burden in kidney tissue. Notably, morbidity and mortality outcomes were partially decoupled from fungal burden, suggesting a role of additional modulators of disease severity such as host immune responses. Flow cytometric analyses of splenic immune cells revealed significant upregulation of the programmed cell death protein 1 (PD-1) on T cells and its ligand PD-L1 on macrophages from mice infected with C. auris AR-0384 compared to uninfected mice. PD-L1 expression on macrophages from AR-0384-infected mice strongly correlated with fungal tissue burden (Spearman's rank correlation coefficient [ρ] = 0.95). Altogether, our findings suggest that C. auris sepsis promotes a suppressive immune phenotype through PD-1/PD-L1 induction, supporting further exploration of PD-1/PD-L1 blockade as an immunotherapeutic strategy to mitigate C. auris candidiasis. IMPORTANCE Health authorities consider Candida auris to be one of the most serious emerging nosocomial pathogens due to its transmissibility, resistance to disinfection procedures, and frequent antifungal drug resistance. The frequency of multidrug-resistant C. auris isolates necessitates the development of novel therapeutic platforms, including immunotherapy. However, in vivo data on host interactions with C. auris are scarce, compounded by the lack of reliable immunocompetent mammalian models of C. auris candidemia. Herein, we describe a C. auris sepsis model in immunocompetent C57BL/6 mice and demonstrate reproducible and inoculum-dependent acute infection with both aggregate-forming and nonaggregative reference isolates from different clades. Furthermore, we show that C. auris sepsis induces upregulation of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint pathway in infected mice, raising the potential of a therapeutic benefit of immune checkpoint blockade. Our immunocompetent model of C. auris sepsis could provide a facile preclinical platform to thoroughly investigate immune checkpoint blockade and combination therapy with antifungals.