PERKは、マクロファージにおける免疫抑制機能の重要な代謝ハブです

慢性炎症は、炎症を止め、組織の損傷を最小限に抑えるために、代償性免疫抑制を引き起こします。研究では、小胞体（ER）ストレスが免疫細胞の抑制表現型を増強することが実証されています。しかし、このプロセスを支える分子メカニズムと、それが免疫抑制マクロファージの代謝再プログラミングにどのようにリンクするかは、とらえどころのないままです。本研究では、ヘルパーT細胞2サイトカインインターロイキン-4および腫瘍微小環境が、マクロファージにおけるプロテインキナーゼRNA様ERキナーゼ（PERK）シグナル化カスケードの活性を増加させ、免疫抑制M2活性化と増殖を促進することを報告します。PERKシグナル伝達の喪失により、M2マクロファージにとって重要なミトコンドリア呼吸と脂質酸化が妨げられました。PERKの活性化は、下流の転写因子ATF-4を介したホスホセリンアミノトランスフェラーゼ1（PSAT1）およびセリン生合成のアップレギュレーションを媒介しました。セリン生合成の増加により、ミトコンドリア機能が強化され、JMJD3依存性エピジェネティックな修飾に必要なα-ケトグルタル酸産生が生じました。PERKの阻害は、マクロファージ免疫抑制活性を抑制し、免疫チェックポイントプログラム細胞死タンパク質1阻害の有効性を高める可能性があります。私たちの調査結果は、M2マクロファージの免疫抑制機能を促進するために重要なPERKシグナル伝達とPSAT1を介したセリン代謝との間の以前に記載されていなかった接続を描写しています。

Chronic inflammation triggers compensatory immunosuppression to stop inflammation and minimize tissue damage. Studies have demonstrated that endoplasmic reticulum (ER) stress augments the suppressive phenotypes of immune cells; however, the molecular mechanisms underpinning this process and how it links to the metabolic reprogramming of immunosuppressive macrophages remain elusive. In the present study, we report that the helper T cell 2 cytokine interleukin-4 and the tumor microenvironment increase the activity of a protein kinase RNA-like ER kinase (PERK)-signaling cascade in macrophages and promote immunosuppressive M2 activation and proliferation. Loss of PERK signaling impeded mitochondrial respiration and lipid oxidation critical for M2 macrophages. PERK activation mediated the upregulation of phosphoserine aminotransferase 1 (PSAT1) and serine biosynthesis via the downstream transcription factor ATF-4. Increased serine biosynthesis resulted in enhanced mitochondrial function and α-ketoglutarate production required for JMJD3-dependent epigenetic modification. Inhibition of PERK suppressed macrophage immunosuppressive activity and could enhance the efficacy of immune checkpoint programmed cell death protein 1 inhibition in melanoma. Our findings delineate a previously undescribed connection between PERK signaling and PSAT1-mediated serine metabolism critical for promoting immunosuppressive function in M2 macrophages.