セロトニン2A受容体アゴニストTCB-2は、大量のアルコール飲酒とアルコール誘発性中脳阻害可塑性を減衰させます

塩化神経塩イオン（CL-）恒常性の破壊は、物質使用障害を含むいくつかの病理学的状態に関連していますが、標的を絞った薬物療法は不足しています。この研究では、雄の野生型C57BL/6Jマウスのアルコール消費量を減らし、中脳のアルコール誘発阻害可塑性を改善するためのセロトニン2A受容体（5-HT2A R）アゴニズムの可能性を調査しました。推定5-HT2A RアゴニストTCB-2の投与により、アルコールの消費と好みが減衰したが、水やサッカリンの消費が変化しないことがわかりました。アルコール飲料に対するTCB-2の選択的行動効果は、少なくとも部分的には、腹側の圧紋領域（VTA）神経回路に対するアゴニストの影響によるものであると仮定しました。アルコール消費は、VTA GABAニューロンのCl-輸送を損ないます。これは、アルコール自己投与の増加につながる分子適応として機能します。ex vivoの電気生理学的記録を使用して、断続的な膨大なアルコール飲酒または急性アルコール注射がVTA GABAニューロンの恒常性cl輸送を減少させることを発見しました。重大なことに、in vivo TCB-2投与は、アルコール曝露後のVTAでのcl輸送を正常化しました。したがって、5-HT2A Rsのアゴニズムで可逆的である調節不全cl-恒常性の形で、VTA阻害回路に対するアルコール消費の強力な効果を示します。私たちの結果は、アルコール乱用のための5-HT2A Rアゴニストの潜在的な治療作用に関する洞察を提供します。

Disruption of neuronal chloride ion (Cl- ) homeostasis has been linked to several pathological conditions, including substance use disorder, yet targeted pharmacotherapies are lacking. In this study, we explored the potential of serotonin 2A receptor (5-HT2A R) agonism to reduce alcohol consumption in male wild-type C57Bl/6J mice and to ameliorate alcohol-induced inhibitory plasticity in the midbrain. We found that administration of the putative 5-HT2A R agonist TCB-2 attenuated alcohol consumption and preference but did not alter water or saccharin consumption. We hypothesized that the selective behavioural effects of TCB-2 on alcohol drinking were due, at least in part, to effects of the agonist on ventral tegmental area (VTA) neurocircuitry. Alcohol consumption impairs Cl- transport in VTA GABA neurons, which acts as a molecular adaptation leading to increased alcohol self-administration. Using ex vivo electrophysiological recordings, we found that exposure to either intermittent volitional alcohol drinking or an acute alcohol injection diminished homeostatic Cl- transport in VTA GABA neurons. Critically, in vivo TCB-2 administration normalized Cl- transport in the VTA after alcohol exposure. Thus, we show a potent effect of alcohol consumption on VTA inhibitory circuitry, in the form of dysregulated Cl- homeostasis that is reversible with agonism of 5-HT2A Rs. Our results provide insight into the potential therapeutic action of 5-HT2A R agonists for alcohol abuse.