ネクロトーシスは、肺虚血再灌流障害中に空間的に制限された好中球を介した血管損傷を引き起こします

虚血再灌流損傷は、内因性リガンドの放出によって引き起こされる一般的な病理学的状態を表しています。好中球はその病因において重要な役割を果たすことが知られていますが、虚血再灌流損傷の組織特異的空間的調節は理解されていません。ここでは、重度の虚血再灌流障害にさらされた移植マウス肺の酸化的リピドミクスと生体内イメージングを使用して、細胞死の非アポトーシス型であるネクロトーシスが好中球の動員を引き起こすことを発見しました。炎症の初期段階では、好中球は主にサブプレラル血管に輸送され、その凝集は、この血管区画で空間的に制限されている非古典的な単球によって生成される化学誘引物質によって指示されます。血管漏出をもたらす毛細血管のその後の好中球性破壊は、移植片機能障害に関連しています。血管内皮細胞および下流のNADPHオキシダーゼ4発現におけるTLR4シグナル伝達は、血管外拡散の一歩上流である好中球の停止を媒介することがわかりました。損傷した肺に形成された好中球外細胞トラップとDNaseによるそれらの破壊により、血管の漏れが防止され、原発性移植片機能障害が改善されました。したがって、我々は、中好中球の損傷した肺への初期動員を調節するメカニズムを明らかにしました。その結果、サブネラル肺血管と一次移植片機能障害に選択的な損傷が生じます。私たちの発見は、肺の再灌流障害から肺を保護する新しい治療薬の開発につながる可能性があります。

Ischemia reperfusion injury represents a common pathological condition that is triggered by the release of endogenous ligands. While neutrophils are known to play a critical role in its pathogenesis, the tissue-specific spatiotemporal regulation of ischemia-reperfusion injury is not understood. Here, using oxidative lipidomics and intravital imaging of transplanted mouse lungs that are subjected to severe ischemia reperfusion injury, we discovered that necroptosis, a nonapoptotic form of cell death, triggers the recruitment of neutrophils. During the initial stages of inflammation, neutrophils traffic predominantly to subpleural vessels, where their aggregation is directed by chemoattractants produced by nonclassical monocytes that are spatially restricted in this vascular compartment. Subsequent neutrophilic disruption of capillaries resulting in vascular leakage is associated with impaired graft function. We found that TLR4 signaling in vascular endothelial cells and downstream NADPH oxidase 4 expression mediate the arrest of neutrophils, a step upstream of their extravasation. Neutrophil extracellular traps formed in injured lungs and their disruption with DNase prevented vascular leakage and ameliorated primary graft dysfunction. Thus, we have uncovered mechanisms that regulate the initial recruitment of neutrophils to injured lungs, which result in selective damage to subpleural pulmonary vessels and primary graft dysfunction. Our findings could lead to the development of new therapeutics that protect lungs from ischemia reperfusion injury.