多剤耐性を最小限に抑え、部位固有のバイオアベイラビリティを高めるためのメタボロミクスとトランスポーター変調ベースの戦略の含意：現代の抗がん創作に対する必要な考慮事項

妊娠X受容体（PXR）の活性化を介した薬物代謝酵素および排出輸送体（DMET）の誘導は、抗がん剤のほぼすべての生物学的利用能および薬剤耐性関連の問題に関与する主要な要因です。PXRは、P糖タンパク質（P-GP）、多剤耐性タンパク質1および2（MRP 1および2）、および乳がん抵抗性タンパク質（BCRP）などの多くの代謝酵素および排出輸送体タンパク質の転写調節因子です。PXR受容体の強力な活性化因子であり、DMETタンパク質の遺伝子発現を調節することができます。DMETの転写調節における抗がん剤の関与は、独自または他の同時投与薬の代謝と流出の増加を促す可能性があり、部位固有のバイオアベイラビリティが低く、薬剤耐性の増加につながります。このレビューでは、薬物発見の初期段階でのPXRリガンドおよびP-GP基質の評価を含む、薬物誘発PXR活性化とP-GP流出を回避するためのいくつかの新しい戦略について議論しました。さらに、PXR結合を回避し、標的部位での薬物のP-GP活性を阻害する化学構造と薬物送達ベースのアプローチについて批判的に議論しました。

Induction of drug-metabolizing enzymes and efflux transporters (DMET) through activation of pregnane x receptor (PXR) is the primary factor involved in almost all bioavailability and drug resistance-related problems of anticancer drugs. PXR is a transcriptional regulator of many metabolizing enzymes and efflux transporters proteins like p-glycoprotein (p-gp), multidrug resistant protein 1 and 2 (MRP 1 and 2), and breast cancer resistant protein (BCRP), etc. Several anticancer drugs are potent activators of PXR receptors and can modulate the gene expression of DMET proteins. Involvement of anticancer drugs in transcriptional regulation of DMET can prompt increased metabolism and efflux of their own or other co-administered drugs, which leads to poor site-specific bioavailability and increased drug resistance. In this review, we have discussed several novel strategies to evade drug-induced PXR activation and p-gp efflux including assessment of PXR ligand and p-gp substrate at early stages of drug discovery. Additionally, we have critically discussed the chemical structure and drug delivery-based approaches to avoid PXR binding and inhibit the p-gp activity of the drugs at their target sites.